二硫化物死亡是近期发现的一种程序性死亡通路，其关键调控蛋白SLC7A11在肿瘤细胞中高表达，有望成为肿瘤治疗的新策略。然而，如何在肿瘤细胞中选择性诱导二硫化物死亡仍面临挑战。
2026年2月24日，中国科学技术大学刘扬中、南京师范大学刘红科共同通讯在ACS Nano 在线发表题为Tumor-Directed Disulfidptosis via Spatiotemporally Controlled Copper Bioorthogonal Activation的研究论文。
该研究采用铜触发的生物正交反应，在肿瘤细胞内特异性生成二硫化物诱导剂。将大黄酸-炔烃以铜配合物（Cu/rhein）的形式包载于具有肿瘤靶向性的铁蛋白笼中。
在与钌配合物叠氮-钌-芳烃（Ru–N₃）联合处理时，Cu(I)催化的叠氮-炔烃环加成反应可在肿瘤细胞内生成细胞毒性产物Ru-rhein。Ru-rhein通过下调葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）诱导二硫化物死亡，显著降低肿瘤细胞内葡萄糖及NADPH水平，导致二硫键异常积累并诱导二硫化物死亡。
同时，Cu/rhein释放的铜离子蓄积可促进肿瘤细胞发生铜死亡，进一步增强二硫化物死亡效应。该生物正交反应的体内治疗效果已在荷瘤小鼠模型中得到验证。该研究通过铜触发的生物正交反应，在肿瘤部位特异性诱导二硫化物死亡与铜死亡，为肿瘤治疗提供了一种新策略。
二硫化物死亡是一种由致死性二硫化物应激驱动的非经典调控性细胞死亡途径，揭示了癌症中一个关键的代谢弱点。二硫化物死亡由NADPH耗竭启动，通常发生在葡萄糖饥饿状态下，此时NADPH的再生受到抑制。该过程的关键调控因子为SLC7A11，一种负责摄取胱氨酸的胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白。
正常情况下，胱氨酸在NADPH的作用下被还原生成半胱氨酸，用于谷胱甘肽（GSH）合成与氧化还原稳态维持。然而，在NADPH耗竭的细胞中，胱氨酸还原受阻会抑制谷胱甘肽合成，并导致胞质中二硫键异常积累。这种二硫化物应激会引发细胞骨架蛋白收缩，造成肌动蛋白细胞骨架崩解，进而触发二硫化物死亡。
值得注意的是，许多癌细胞高表达SLC7A11以满足其对营养物质与抗氧化物质的旺盛需求，使得其在代谢应激状态下对二硫化物死亡高度敏感。这种固有的代谢缺陷使二硫化物死亡成为一种具有潜在前景的治疗策略。然而，这一新型细胞死亡方式的应用仍有待探索，尤其是如何在肿瘤细胞中选择性诱导二硫化物死亡，仍是一项重大挑战。
生物正交化学能够在不干扰内源性生化过程的前提下，在生命体系中由惰性前体精准合成细胞毒性物质，为选择性清除癌细胞提供了有效策略。如铜催化的叠氮-炔烃环加成反应可原位生成强效细胞毒素。尽管该反应在细胞水平具有效果，但其体内转化仍需克服诸多障碍，其中最主要的难题是实现两种生物正交组分在肿瘤部位的特异性富集，避免其在全身循环过程中发生脱靶激活。
图1Ru-rhein和Cu/rhein的铜催化生物正交反应示意图（摘自ACS Nano）
为解决上述难题，该研究构建了一种生物正交体系，通过在肿瘤区域合成细胞毒性大黄酸-钌加合物（Ru-rhein）以触发二硫化物死亡。该设计采用两种前药：叠氮修饰的钌配合物（Ru–N₃）与炔烃偶联的大黄酸衍生物（大黄酸
两种低毒性前体通过铜催化的叠氮
为提高反应活性与肿瘤选择性，以催化剂Cu(I)的氧化态Cu(II)离子与大黄酸
同时，Cu²⁺的还原过程会消耗细胞内谷胱甘肽，进一步破坏细胞氧化还原稳态。值得注意的是，铜配合物在胞内的大量积累还可诱导铜死亡，即一种铜依赖性程序性细胞死亡，其机制为铜离子与三羧酸循环中脂酰化的线粒体酶结合，引发蛋白聚集并继而导致线粒体功能障碍。体外与体内研究证实，经由肿瘤靶向生物正交激活所介导的二硫化物死亡与铜死亡协同作用，可高效且选择性地清除癌细胞。
参考消息：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c17848