小胶质细胞介导的神经炎症越来越被认为是自闭症谱系障碍(ASDs)的一个关键病理组成部分，尽管驱动小胶质细胞活化的机制仍然很难理解。
2026年2月24日，浙江大学莫玮、陈炜、亓旭晨、程溥、陈绍轩、厦门大学张雪芹共同通讯在Neuron（15.3）在线发表题为Endogenous retrovirus-derived RNA-DNA hybrids induce microglial synaptic pruning in autism models的研究论文。该研究发现内源性逆转录病毒衍生的RNA-DNA杂交体诱导自闭症模型中小胶质细胞突触修剪。
研究团队发现，使用已被FDA批准用于治疗HIV感染的逆转录酶抑制剂进行早期干预，能够显著抑制ERV的逆转录活性，从源头上减少RNA-DNA杂交体的形成，进而降低C4b表达、减轻小胶质细胞的过度修剪，最终挽救小鼠的自闭症核心症状。这一发现为自闭症的治疗提供了极具前景的药物重定位策略—原本用于治疗艾滋病的药物，有望成为自闭症治疗的新选择。
自闭症谱系障碍(ASD)是一种普遍的神经发育疾病，影响着大约1%至2%的全球人口，近年来记录的发病率持续上升。临床上，ASD的特点是在社会沟通和互动方面存在持续缺陷，以及行为、兴趣或活动的受限、重复模式。
除了其核心诊断特征外，该疾病还对个人、家庭和医疗保健系统提出了巨大挑战，突出表明迫切需要阐明其潜在机制，特别是在与环境因素潜在相关的患病率不断增加的背景下。
在神经生物学水平上，ASD通常与兴奋性/抑制性(E/I)突触失衡、小胶质细胞介导的突触修剪失调以及前额叶皮质(PFC)、杏仁核和小脑等关键脑区的结构或功能改变有关。这些病理特征反映了遗传易感性与环境影响相互作用的复杂病因。
目前的遗传学证据表明，ASD风险涉及许多与突触功能、染色质重塑和免疫调节相关的位点，常见的下游效应集中在炎症途径和小胶质细胞功能障碍上。这种破坏最终会损害突触体内平衡，代表了ASD发病机制中遗传和神经免疫机制的临界点。
机理模式图（图源自Neuron）
该研究揭示了高危ASD基因SETDB1的缺陷，以及母体免疫激活(MIA)提高了补体蛋白C4b的表达，特别是在前额叶皮层(PFC)神经元中。这种上调触发了过度的小胶质细胞突触修剪，导致类似自闭症的行为。此外，小胶质细胞的消除提高了突触密度，而完全的C4b敲除拯救了所有在小鼠中观察到的自闭症样表型。
C4b的表达是由内源性逆转录病毒(ERVs)再激活形成的RNA-DNA杂交体驱动的。值得注意的是，现有的FDA批准的HIV药物，其抑制反转录活性，显著降低C4b水平并缓解ASD症状。这些发现强调了C4b在小胶质细胞介导的ASD突触修剪中的关键作用，并强调了现有HIV药物靶向ERV再激活的治疗潜力。
参考消息：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(26)00012-7