特发性肺纤维化（IPF）以进行性纤维化重构为特征，伴随持续性内皮细胞激活与白细胞浸润。尽管内皮功能障碍日益被认为是纤维化发生的关键因素，但将炎症信号与内皮–免疫相互作用耦联的细胞内信号通路仍未完全阐明。

2026年2月11日，四川大学李一飞、华益民、丁楅森、湖北大学Qi Yan共同通讯在Advanced Science在线发表题为“Inactivation Rap2a in Endothelial Cell Prevents Pulmonary Fibrosis by Regulating Immune Microenvironment Through MAP4K4-VCAM1 Signaling”的研究论文。RAS相关蛋白Rap2a（RAP2A）是一种与应激和炎症信号有关的小GTP酶，其在肺纤维化损伤过程中于肺内皮细胞中的作用尚未被系统研究。本文通过博莱霉素诱导的实验性肺纤维化模型发现，RAP2A在肺内皮细胞中表达显著上调，并与疾病严重程度相关。

利用AAV9-Cdh5-shRNA在内皮细胞中特异性敲低Rap2a可减轻炎症细胞对肺内皮的黏附，减少纤维化重构并改善肺功能。机制上，RAP2A在促炎性刺激下通过增强MAP4K4依赖性信号通路并上调血管细胞黏附分子1（VCAM1）促进内皮细胞激活，进而促进白细胞-内皮相互作用。体外实验进一步证实，RAP2A缺失可削弱肿瘤坏死因子-α诱导的内皮黏附能力，而不影响基础状态下的内皮完整性。综上，本研究发现内皮细胞RAP2A是实验性肺纤维化中炎症性内皮激活的调控分子，并提示靶向RAP2A介导的信号通路可能成为调控肺纤维化损伤过程中内皮–免疫交互作用的潜在策略。

特发性肺纤维化（IPF）是一种毁灭性的间质性肺病，其特征是细胞外基质（ECM）逐渐积累，最终导致致命呼吸衰竭。尽管成纤维细胞活化和肺泡上皮损伤长期以来被认为是IPF致病机制的核心驱动因素，但越来越多的证据表明，血管内皮细胞（EC）积极参与疾病进展，而非作为被动旁观者发挥作用。在人类IPF样本和实验动物模型中，ECs均表现出免疫激活、通透性增加及血管分泌信号紊乱等特征。肺血管微环境在调控免疫细胞募集、塑造促纤维化免疫微环境中发挥关键作用。

尽管取得了这些进展，控制不良免疫-血管相互作用的上游内皮调控因子仍未完全理解，尤其是在内皮细胞、免疫细胞和成纤维细胞之间的细胞间通信方面。既往研究已证实TGF‑β/Smad、VEGF、Notch等经典通路参与病理性血管重构；然而，在纤维化进展过程中，ECs如何感知并响应ECM重构与组织硬度增加，却较少受到关注。小GTP酶作为整合生化与机械信号的分子开关，可调控细胞应答，但其在肺纤维化损伤中协调ECs活化的作用仍largely未被探索。

RAP2A（由Rap2a编码）是Ras相关的小GTP酶家族成员，被认为参与细胞骨架组织和细胞间连接调控。研究表明RAP2A可调控Hippo通路信号，并参与多种免疫调节过程。有研究证实，在非肺来源细胞的炎症环境中，RAP2A可通过MAP4K4激活JNK信号。然而，ECs中RAP2A是否通过调控炎症性内皮活化与免疫–血管交互作用参与肺纤维化病理进程，尚未得到系统研究。

靶向内皮细胞Rap2a的红细胞膜纳米载体在体内缓解肺纤维化（摘自Advanced Science）

本研究探讨了内皮RAP2A在实验性肺纤维化中的作用，重点关注其在促炎刺激与内皮激活及白细胞粘连之间的联结功能。通过在博莱霉素诱导的肺纤维化模型中采用互补策略，包括内皮靶向Rap2a基因敲除与细胞类型富集的AAV9介导基因操作，研究证实RAP2A在调控内皮炎症应答与纤维化进展中发挥关键作用。单细胞转录组分析结合基于CellChat的细胞通讯分析进一步表明，RAP2A可调控内皮–免疫信号传导，尤其在与巨噬细胞来源配体相关的通路中。机制上，RAP2A通过上调VCAM1表达、增强炎症细胞–内皮相互作用促进ECs活化。此外，为探索靶向内皮RAP2A的治疗价值，研究采用基于红细胞的siRNA递送平台，在体内实现ECs中Rap2a的部分沉默。该策略可减轻实验模型中的肺纤维化程度并维持肺功能。综上，本研究证实ECs中RAP2A是肺纤维化损伤中调控炎症性内皮活化的关键分子，并提示其可作为调控肺纤维化过程中免疫–血管相互作用的潜在干预靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202519892