多发性骨髓瘤（MM）是一种血液恶性肿瘤，全球发病率持续上升。历史上，MM的一线治疗策略主要集中在蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节药物（IMiDs）。免疫疗法的出现，尤其是嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法，彻底改变了多发性骨髓瘤的治疗格局，开启了临床管理的新纪元。

尽管取得了这一突破，但相当比例的MM患者最终对CAR-T细胞疗法产生耐药性，严重限制了该治疗的长期疗效。免疫检查点抑制剂（ICI）已在实体肿瘤的亚群中展现出显著的治疗效益，但其在多发性骨髓瘤等血液恶性肿瘤中的疗效却显著令人失望。

近期有研究显示，经基因工程改造实现PD-1下调的CAR-T细胞，在MM中表现出更强的抗肿瘤活性。这些发现表明，亟待进一步探索抗PD-1/PD-L1抗体联合治疗方案，并阐明调控其协同或拮抗作用的潜在机制。

免疫监测失调是肿瘤发生和进展的公认标志。肿瘤微环境（TME）是一个复杂的生态系统，由多种免疫细胞组成。在这些细胞成分中，TAMs以其卓越的表型和功能可塑性著称，成为肿瘤生物学的关键调控因子，因而吸引了越来越多的研究关注。

越来越多的证据表明，PD-L1在TAM表面表达，而非肿瘤细胞本身，在介导肿瘤免疫逃避中起主导作用，尽管这一过程背后的具体分子机制仍然很大程度上难以捉摸。

癌症相关成纤维细胞（CAFs）已知促进肿瘤转移和化疗耐药。近期研究进一步指出，CAFs在诱导肿瘤免疫耐受甚至减弱CAR-T细胞治疗疗效中相关。但CAFs 在TME 中参与免疫抑制的分子通路仍缺乏清晰阐释。成纤维细胞活化蛋白α（FAPα）是活化成纤维细胞的经典生物标志物，被广泛用于实体瘤的疾病进展监测，但其参与肿瘤发生的作用机制尚未完全阐明。

TAMs是多种恶性肿瘤TME 的主要细胞组分，在MM 中尤为富集。尽管针对TAMs的研究已开展较多，但超越经典M1/M2 极化模式的巨噬细胞异质性仍未被充分界定。MM患者中 FAPα⁺ TAMs 的存在及其功能意义尚未被研究证实。

FAPα抑制可增强抗PD-1/PD-L1疗法在多种肿瘤中的疗效（摘自Advanced Science）

本研究鉴定出一类高表达FAPα的MM相关巨噬细胞独特亚群，将其命名为FAPα⁺巨噬细胞。临床分析显示，MM患者骨髓（BM）中FAPα⁺巨噬细胞的富集程度显著高于外周血，且在骨髓微环境中，其细胞占比高于FAPα⁺骨髓基质细胞（BMSCs）。在荷瘤小鼠模型中，αPD-1/αPD-L1抗体与FAPα⁺巨噬细胞阻断疗法的联合方案，不仅在MM中显著提升了治疗应答，在EL4T淋巴瘤和CT26结肠癌模型中也取得了同样效果。

机制研究表明，FAPα可与波形蛋白（VIM）相互作用，并促进其S72位点的磷酸化，进而诱导PD-L1表达；同时，FAPα可通过维持PD-L1的N-糖基化修饰、抑制其蛋白酶体降解，实现PD-L1蛋白的稳定性调控。

本研究证实，FAPα⁺巨噬细胞可通过分泌可溶性FAPα蛋白加速T细胞衰老，且这一效应无法通过单独使用αPD-1/αPD-L1疗法逆转。对复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者的骨髓样本分析发现，其双阴性T细胞（DNTs）比例升高，同时颗粒酶B（GZMB）的分泌水平降低。

综上，本研究证实FAPα⁺巨噬细胞通过两种独立机制驱动MM的免疫逃逸：上调PD-L1表达和加速T细胞衰老。这些结果表明，FAPα⁺巨噬细胞是克服MM免疫治疗耐药的极具潜力的治疗靶点。