骨关节炎（OA）是最常见的退行性关节疾病之一，其发病率和患病率持续攀升，在老年人群中尤为显著。骨关节炎的发病机制涉及关节多个结构的病变改变，作为其标志性特征的软骨基质降解，多由软骨细胞代谢异常及基质降解酶过表达引发。此外，软骨下骨增生与硬化是骨关节炎进展的核心环节，软骨下骨微环境的改变早于软骨降解出现，且与骨关节炎的疼痛症状和疾病进展密切相关。

滑膜增生并常伴随低度炎症，是骨关节炎的另一重要病理特征。滑膜组织的增生与纤维化可能由多种炎症因子和信号通路驱动，其中细胞迁移诱导蛋白（CEMIP，也作KIAA1199）在滑膜炎症和纤维化中的作用已被充分证实；而慢性滑膜炎症还可通过释放炎症介质，影响软骨和软骨下骨的健康状态。

骨关节炎的发病机制具有多因素性，涉及软骨、软骨下骨与滑膜之间的复杂相互作用，深入解析这些机制，是研发有效治疗方案的关键。

线粒体功能障碍和氧化应激是骨关节炎的核心特征。线粒体作为细胞能量的主要来源，通过OXPHOS产生ATP，而线粒体功能受损会导致ATP 生成减少，同时大量产生活性氧（ROS）。研究发现，与健康人群相比，骨关节炎患者软骨细胞的线粒体DNA（mtDNA）损伤程度显著加重；此外，骨关节炎患者滑膜组织的线粒体功能障碍，还与滑膜中M1、M2型巨噬细胞失衡相关，尤其是M1 型巨噬细胞会过量产生ROS，进一步加剧线粒体功能障碍并维持慢性炎症状态。

ROS还可作为第二信使，诱导造血干细胞或单核/巨噬细胞祖细胞分化为破骨细胞，而破骨细胞的活化及骨重塑异常，是骨关节炎发病的核心环节。因此，调控ROS 的产生与清除、维持细胞内氧化还原平衡，具有重要的临床应用潜力，有望同时改善骨关节炎多组织的病变状态。

硒蛋白作为关键的抗氧化物质，对维持机体氧化还原平衡至关重要。谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）和硫氧还蛋白还原酶（TrxR）是两类核心硒蛋白，在清除过氧化氢和脂质过氧化物、保护细胞免受氧化损伤方面发挥关键作用。近年来，硒纳米颗粒在骨科及骨关节炎领域的应用受到广泛关注，基于其抗氧化特性研发的硒基生物活性材料，已被证实可上调硒蛋白表达、清除骨关节炎软骨组织中过量的ROS、改善局部微环境，进而促进软骨再生。

尽管硒纳米颗粒展现出良好的应用前景，但由于其作用机制尚未完全阐明，且目前仍缺乏能对骨关节炎多病理组织进行协同调控的有效策略，其在骨关节炎治疗中的应用仍受限制。

HSPHR的制备流程示意图（摘自Nature Communications）

本研究通过硫-烯点击化学反应将硒代半胱氨酸进行化学偶联，制备出一种可响应活性氧/基质金属蛋白酶13（ROS/MMP13）的双响应型有机双硒水凝胶微球（HSPHR）。在创伤性骨关节炎小鼠模型中，关节腔内注射HSPHR 可缓解软骨降解、改善滑膜增生、延缓骨膜下骨硬化；而在软骨缺损模型中，该微球可促进新生软骨形成。

与传统硒纳米颗粒相比，HSPHR的抗氧化活性更强，且在关节腔内的滞留时间更长，通过多维度靶向干预，实现了软骨修复与关节功能恢复。机制研究表明，HSPHR可显著上调TXNRD1的表达，激活PI3K-AKT-mTOR信号通路，调控细胞能量代谢，进而恢复软骨细胞的代谢稳态。在经HSPHR 处理的滑膜巨噬细胞和破骨细胞中，也观察到 PI3K-AKT-mTOR 通路的激活。

综上，本研究基于骨关节炎的病理生理特征，提出了一种可实现关节多病变组织协同治疗的策略，为退行性关节疾病的精准治疗提供了全新思路。