肿瘤光诊疗策略的发展仍受限于光诊疗试剂的性能瓶颈，而非富勒烯受体（NFA）材料凭借其独特的分子结构与光学特性，成为极具潜力的高性能光诊疗剂候选材料。
2026年1月29日，香港中文大学/香港科技大学唐本忠、香港科技大学林荣业和宁夏大学马海军、李乐共同通讯在ACS Nano在线发表题为A‘Jack-of-All-Trades’Phototheranostic System Enabled by Strategic Regulation of Ferroptosis and PANoptosis for Cancer Therapy的研究论文。该研究设计了一种A-D-A'-D-A型非富勒烯受体材料（DB-QX-asy-4F）并将其开发为光诊疗试剂，通过整合铁死亡与泛凋亡的作用机制，实现对乳腺癌的综合治疗。
具体而言，DB-QX-asy-4F与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-环肽RGD（DSPE-mPEG-cRGD）通过自组装形成具有生物相容性的纳米颗粒（DB-QX-asy-4FNPs）。
该纳米颗粒具有强荧光发射特性，荧光光谱红移至近红外二区（NIR-II），斯托克斯位移达235nm，量子产率为1.97%。此外，DB-QX-asy-4FNPs可实现精准的肿瘤定位、高分辨率荧光成像、光声成像及清晰的血管成像。
该纳米颗粒可同时产生I型（超氧阴离子・O₂⁻、羟基自由基・OH）与II型（单线态氧¹O₂）活性氧，且光热转换效率高达48.49%，使其具备协同光动力治疗（PDT）-光热治疗（PTT）的能力，可有效抑制肿瘤生长。从作用机制来看，该材料主要调控铁死亡与泛凋亡信号通路。综上，该诊疗体系为推动光诊疗试剂的研发提供了新思路，也为深入理解光诊疗试剂发挥作用的潜在分子机制奠定了基础。
光诊疗技术是一种新兴的生物医学技术，可在单一纳米平台中无缝整合诊断成像与治疗功能。近年来，该技术凭借高选择性、强治疗效能、微创性及成本效益等优势，在精准肿瘤治疗领域备受关注。与传统治疗方式不同，光诊疗技术可实现肿瘤的实时可视化与局部治疗，显著提升治疗的精准度与安全性。
然而，现有光诊疗试剂仍面临诸多亟待解决的挑战，包括生物相容性欠佳、合成路线复杂、近红外（NIR）光谱可调性有限，以及长期生物蓄积可能引发毒性风险等。
这些局限性推动了下一代光诊疗试剂的研发，尤其是有机小分子试剂，其需具备优异的光学性能、良好的生物安全性及结构可调性，以满足先进光诊疗应用的需求。非富勒烯受体（NFA）最初开发用于有机光伏（OPV）器件，近年来因其结构可调性与卓越的光热性能，作为多功能光诊疗试剂受到广泛关注。
这类分子通常以刚性稠环芳烃为骨架，采用给体-受体-给体（D-A-D）或受体-给体-受体（A-D-A）的分子结构。通过精细调控端基、共轭核心及侧链，可设计出具有强分子内电荷转移（ICT）效应的NFA材料，将吸收光谱拓展至近红外二区（NIR-II，1000-1700nm），并增强光热转换效率、活性氧（ROS）生成能力及光稳定性。
这些特性使NFA材料适用于光热治疗（PTT）、光动力治疗（PDT）及荧光成像（FLI），尤其在深部组织应用中具有显著优势。
从作用机制来看，显著的ICT效应可增强激光激发下的光吸收与ROS产率，同时通过调控分子聚集状态与优化电子结构，提升光热效率与系统间交叉（ISC）过程。这些协同效应使NFA材料在生理环境中具备高光稳定性与强效治疗性能。相关研究进一步证实，基于NFA的光诊疗系统可实现精准肿瘤清除、深部组织成像及靶向线粒体治疗，同时兼具良好的水分散性、生物降解性与低全身毒性。
近期研究表明，光诊疗试剂不仅可诱导经典凋亡，还能触发一系列受调控的细胞死亡过程（统称为泛凋亡，PANoptosis），包括坏死性凋亡、焦亡及其他程序性死亡途径。其中，铁死亡是一种铁依赖的、非凋亡形式的受调控细胞死亡，特征为过量脂质过氧化，是光诊疗效能的关键因素。光治疗可通过生成过量ROS或扰乱细胞内铁稳态诱导铁死亡，进而产生强效细胞毒性。
重要的是，铁死亡与泛凋亡通路的协同作用可放大治疗效果，同时减轻肿瘤因单一死亡通路逃逸而产生的耐药性。尽管取得了这些进展，但在基于NFA的光诊疗体系中，铁死亡与泛凋亡之间的分子串扰仍未得到充分研究，相关的特异性信号机制也未阐明。开发能够调控多种受调控细胞死亡机制的新型NFA系统，并辅以全面的机制研究，对于优化光治疗策略并推动其向临床应用转化至关重要。
为填补这一研究空白，该研究旨在设计一种集成平台，不仅能够实现精准的成像引导治疗，还能探究基于NFA的系统如何激活不同但相互关联的细胞死亡程序。通过将机制探索融入材料设计，该研究既追求功能性治疗效果，也致力于提供新的生物学见解。
图1DB-QX-asy-4F NPs通过铁死亡和泛凋亡有效治疗恶性乳腺癌作用机制示意图（摘自ACS Nano）
该研究开发了一种基于非富勒烯受体（NFA）的光诊疗材料，整合诊断与治疗功能，可实现多模态成像引导的光动力-光热协同治疗（PDT-PTT），同时诱导铁死亡与泛凋亡，通过协同调控多种细胞死亡通路提升抗肿瘤疗效。具体而言，该研究引入电负性相对较低的喹啉酮（Qx）作为核心单元，构建了具有A-D-A'-D-A构型的NFA材料（DB-QX-asy-4F）。
这种新结构取代了传统的BTZ核心，既优化了能级排列，又简化了合成流程，整合烷基侧链与Y形三臂对称性结构。与传统D-A-D/A-D-A型NFA相比，显著提升了生物相容性与多功能集成能力（包括NIR-II发光、高光热转换效率及双型ROS生成）。
将DB-QX-asy-4F与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-环肽RGD（DSPE-mPEG-cRGD）共组装，得到具有生物相容性的纳米颗粒（DB-QX-asy-4FNPs）。该纳米颗粒表现出强NIR-II荧光发射特性，斯托克斯位移达230nm，量子产率为1.97%。
在635nm激光辐照下，DB-QX-asy-4F可快速产生局部升温，光热转换效率（PCE）高达48.49%，优于多数已报道的NFA基系统。除热效应外，光照还能触发大量活性氧（ROS）生成，高效产生I型ROS（超氧阴离子・O₂⁻、羟基自由基・OH）与II型ROS（单线态氧¹O₂），放大氧化应激反应，营造不利于肿瘤细胞存活的胞内环境，从而诱导受调控的细胞死亡。
机制研究表明，该材料可显著激活凋亡、坏死性凋亡与焦亡通路，具体表现为Bcl-2表达下调、Bax表达上调、Caspase-3激活、TNF-α信号通路激活、RIPK3磷酸化、MLKL激活、Caspase-1切割、GSDMD-N片段形成，以及促炎细胞因子IL-1β与IL-18的释放。
同时，ROS诱导的脂质过氧化可启动铁死亡过程，促使GPX4、ALOX15及FSP1的表达水平改变。铁死亡与泛凋亡的相互作用形成了多维度治疗策略，有效克服了单一治疗方式的局限性。
综上，该研究展现出NFA基材料作为多功能光诊疗试剂的巨大潜力，整合了深部组织NIR-II成像、高效光热性能、强效ROS生成及多种细胞死亡通路的协同激活。不仅拓宽了对NFA介导肿瘤治疗机制的理解，也为其在精准肿瘤学领域的进一步开发与临床转化奠定了坚实基础。
参考消息：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c19751