G 蛋白偏向性激动剂已被证实能够通过绕过β-抑制素-2（βarr2）信号通路来增强阿片类镇痛效果。一种偏向于βarr2信号通路的神经肽受体 1（NTSR1）阳性配体调节剂 SBI-553 可减轻小鼠的中枢兴奋剂效应。
2025年8月7日，杜克大学纪如荣（Ru-Rong Ji） 团队在Cell 在线发表题为“Arrestin-biased allosteric modulator of neurotensin receptor 1 alleviates acute and chronic pain”的研究论文，该研究证明其类似物 SBI-810 在术后疼痛、炎症性疼痛和神经性疼痛的啮齿动物模型中通过全身和局部给药展现出强大的抗疼痛作用。SBI-810 的镇痛效果需要 NTSR1 和 βarr2，但不需要 NTSR2 或 βarr1。
从机制上讲，SBI-810 抑制兴奋性突触传递，抑制脊髓伤害性神经元中的 NMDA 受体和细胞外调节信号激酶（ERK）信号传导，减少初级感觉神经元的 Nav1.7 表面表达和动作电位发放，并抑制 C 神经纤维反应。行为学方面，它能减少阿片类药物诱导的条件性位置偏好，缓解便秘，并减轻慢性阿片类药物戒断症状。这些研究结果表明，以 NTSR1 为靶点的构象调节剂是一种极具前景且无成瘾性的治疗策略，可用于急性及慢性疼痛的管理，其作用机制涉及外周和中枢两个方面。
另外，2026 年 1 月 7 日，美国杜克大学纪如荣（Ru-Rong Ji） 团队在 Nature 杂志发表研究论文《Mitochondrial transfer from glia to neurons protects against peripheral neuropathy》，首次在人类和小鼠外周神经系统中证明：背根神经节（DRG）的卫星胶质细胞（SGCs）可以通过隧道纳米管（TNTs）向感觉神经元直接传递线粒体，从而抑制神经元异常兴奋并缓解神经病理性疼痛。
疼痛是导致患者就医的首要原因，仅背部疼痛一项就影响了全球超过 6 亿人。尽管存在成瘾风险，但在美国，阿片类药物仍被广泛用于术后和严重疼痛的治疗。鉴于阿片类药物使用障碍所带来的巨大经济负担和社会影响，联邦医疗保健机构已将开发更安全的替代品作为优先事项。在过去三十年中，疼痛研究主要集中在针对外周感觉神经元中的离子通道，特别是电压门控钠通道 Nav1.7 和 Nav1.8 上。
尽管这种方法取得了显著成效，但针对慢性疼痛更有效的治疗方法可能需要同时作用于外周神经系统（PNS）和中枢神经系统（CNS），因为中枢敏化在广泛慢性疼痛中起着重要作用。G 蛋白偶联受体（GPCRs）在 PNS 和 CNS 中广泛表达，是药物靶点的最大家族，包括用于止痛药的靶点。除了阿片受体外，大麻素受体、腺苷受体、神经肽 Y（NPY）受体、孤儿 GPCRs 和神经肽素（neuropeptide）（NT）受体（NTSRs）也与急性和慢性疼痛调节有关。
NT 是一种脑-肠十三肽，它作为一种神经递质和神经调质，通过 NT 受体 1/2（NTSR1/NTSR2）调节代谢、炎症、情绪和行为。内源性 NT 存在于脊髓和背根神经节（DRGs）中，鞘内注射 NT 可诱导强大的抗疼痛作用。针对 NTSR1 和 NTSR2 的 NT 类似物在炎症性和神经性疼痛模型中已显示出镇痛效果。NT（8–13）是 NT 的活性片段，其效力强于吗啡，并通过非阿片受体机制产生镇痛效果。然而，NT 肽类似物会引起严重的副作用，包括低血压和低体温，这限制了其临床应用的可行性。
文章模式图（图源自Cell ）
GPCR 的激活通常涉及 G 蛋白和β-抑制蛋白（βarr）的结合，从而导致受体的脱敏现象。基于结构的药物设计已开发出针对μ-阿片受体（MOR）的 G 蛋白偏向性激动剂，这些药物副作用减少。PZM21 仅选择性激活 Gi 信号通路，且几乎不募集β-抑制蛋白 2（βarr2），而oliceridine已获批用于术后疼痛治疗。然而，这两种药物在较高剂量下仍会引起与阿片类药物相关的不良反应。在βarr2 缺失（KO）（Arrb2−/−）小鼠中，阿片类镇痛效果得到增强，但βarr2 也调节非 GPCR 靶标，包括促痛的 NMDA 受体（NMDARs）。由于 NMDARs 调节脊髓突触可塑性和慢性疼痛，βarr2 的缺失可能会在不同的动物模型中延长疼痛时间。因此，βarr2 的活性可能通过不同的信号通路补充 G 蛋白信号传导，从而发挥镇痛作用。
对β受体偏向型 NTSR1 拓扑异构体调节剂 SBI-553 在啮齿动物成瘾模型中的作用进行了研究，结果表明该物质能够抑制精神刺激剂诱导的运动行为、可卡因自我摄入以及酒精摄入。SBI-810 是 SBI-553 的氟代甲基取代类似物，旨在改善药物特性。研究人员发现，SBI-810 在腹腔注射（i.p.）或皮下注射（i.t.）后能显著增强小鼠的抗疼痛作用。SBI-810 的镇痛效果需要 NTSR1 和βarr2 信号通路的特定参与。SBI-810 通过外周和中枢机制缓解疼痛。此外，SBI-810 增强了急性阿片类镇痛效果，并防止了慢性阿片类诱导的戒断反应。总之，该研究结果表明，βarr2 偏向型 NTSR1 拓扑异构酶调节剂是一种极具潜力且安全的替代药物，可用于通过外周和中枢机制来缓解急性及慢性疼痛，且优于阿片类药物。
参考消息：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00508-2