尽管全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出许多与精神分裂症相关的遗传变异，但其生物学机制仍不明确。
2026年1月16日，中国科学院昆明动物研究所李明团队与肖潇团队在Science Advances在线发表题为A causal coding variant regulating alternative splicing of DOC2A at 16p.11.2 GWAS locus influences susceptibility to schizophrenia的研究论文。
该研究对精神分裂症相关的单核苷酸多态性进行了剪接数量性状基因座（sQTL）分析，并识别出超过17,000个与先前未注释的剪接连接相关的sQTL。通过功能优先级排序与实验验证，作者重点关注了位于16p11.2 GWAS位点内的同义变异rs3935873，该变异与一个未注释的转录本DOC2A∆Val217-Pro218显著相关。
rs3935873与海马体积存在显著关联，且在小鼠海马中过表达DOC2A∆Val217-Pro218可重现与精神分裂症相关的行为缺陷，而在过表达DOC2A全长（DOC2AFull-Length）的小鼠中未观察到此类表型。两种亚型的过表达均改变了兴奋性突触传递；结构建模显示DOC2A∆Val217-Pro218与DOC2A全长之间存在不同的三级构象；相互作用组分析进一步表明，DOC2A∆Val217-Pro218特有的相互作用蛋白在肌球蛋白II复合体及锚蛋白结合方面富集，提示DOC2A∆Val217-Pro218可能获得了未知的结构与调控功能。
本研究揭示了DOC2A基因的剪接失调是精神分裂症遗传风险的一种功能机制，并证明了未注释的转录本如何揭示疾病相关的生物学通路。
精神分裂症是最为严重的精神疾病之一，在不同人群中的终生患病率约为1%，遗传度估计高达80%。通过国际联盟开展的大规模全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出数千个常见风险位点，为该疾病的多基因结构提供了关键见解。
然而，由于存在广泛的连锁不平衡（LD），将真正的致病变异与其相关的代理单核苷酸多态性（SNP）区分开来仍是一个主要挑战，这阻碍了对GWAS结果的机制性解读。值得注意的是，大多数精神分裂症相关变异位于非编码区域，提示其可能在基因表达中发挥调控作用，表达数量性状位点（eQTL）分析和功能基因组整合研究也支持这一观点。
然而，eQTL效应仅能解释部分遗传度，这凸显了研究其他调控机制的必要性，例如异常RNA剪接，这可能进一步弥合遗传风险与疾病发病机制之间的差距。
尽管eQTL已被广泛研究，但由剪接数量性状位点（sQTL）介导的RNA剪接遗传调控代表了转录调控中另一个重要却尚未被充分探索的层面。大多数多外显子基因经历可变剪接，从而产生显著的转录组和蛋白质组多样性，这对表型变异具有重要影响。
值得注意的是，sQTL在很大程度上独立于eQTL，这表明异常剪接可能是连接遗传风险与精神分裂症的关键机制环节。精确的剪接调控对正常脑功能至关重要，该过程的破坏已被认为与精神分裂症的发病机制有关。支持这一假说的是，精神分裂症风险SNP在产前脑sQTL中显示出显著富集，并且包含sQTL的位点在精神分裂症GWAS信号中占比过高。
这些发现表明，有必要系统评估疾病相关遗传变异如何失调可变剪接，并导致精神分裂症的神经元功能障碍。
DOC2A∆Val217-Pro218过表达改变兴奋性突触传递（图片源自Science Advances）
尽管人脑中的可变剪接表现出高度复杂性，但作者对转录组多样性的理解仍受限于现有脑转录组数据集注释的不完整性。以往的精神分裂症研究主要集中于已注释的转录本亚型，但新出现的证据强调，亟需表征未注释的剪接变异及其潜在的疾病相关性。
基于连接点的RNA测序（RNA-seq）分析已被证明在检测先前未知的剪接事件方面特别有效，这些事件通常逃逸常规注释流程，包括外显子跳跃、替代5′/3′剪接位点使用和替代外显子包含等。Jaffe等人的开创性工作在人脑转录组中鉴定出大量中等表达的、未注释的剪接连接点，其中许多代表了具有先前未知外显子结构的转录本。
值得注意的是，这些研究揭示了精神分裂症风险SNP与这类先前未被识别的转录本亚型表达之间存在显著关联。值得关注的例子包括：10q24.32位点的风险变异影响AS3MT基因第2-3外显子跳跃，以及2q32.1位点的变异调控ZNF804A基因的替代转录起始位点。
尽管存在这些引人注目的发现，精神分裂症中与风险相关的剪接改变的全谱仍知之甚少，这凸显了系统研究遗传变异如何在疾病发病机制中塑造剪接格局的必要性。
在本研究中，作者开发了一个整合分析流程，以系统研究全基因组精神分裂症GWAS风险变异对可变剪接的影响。结合对未注释脑转录组连接点的sQTL分析与计算功能预测，作者鉴定了推定的致病变异及其相关的、具有潜在病理生理学相关性的未注释转录本亚型。
作者的方法揭示，位于16p11.2风险位点的一个同义SNP调控了DOC2A的可变剪接，产生了一种截短型转录本亚型，该亚型在小鼠模型中诱发了与精神分裂症相关的行为缺陷和突触缺陷。结构和相互作用组分析表明，与全长含双C2样结构域蛋白α（DOC2A）相比，该剪接亚型表现出独特的构象特性和蛋白质结合伴侣，从而揭示了精神分裂症发病机制中突触功能障碍背后先前未知的分子机制。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adw7667