中性粒细胞是最丰富的生物毒性免疫细胞，将核DNA挤出细胞外空间以维持体内平衡。被称为中性粒细胞胞外陷阱（NETs），这些蛋白质修饰和去致密的细胞外DNA支架控制感染，并参与凝血，自身免疫和癌症。

2025年9月17日，马克斯·普朗克感染生物学研究所Arturo Zychlinsky团队在Nature 在线发表题为“Myeloperoxidase transforms chromatin into neutrophil extracellular traps”的研究论文，该研究展示了髓过氧化物酶（MPO），一种高度表达的中性粒细胞蛋白，如何分解核小体，从而促进NET的形成，同时也稳定地与细胞外的NET结合。

该研究描述了MPO的寡聚状态如何控制这两种结果。MPO二聚体通过一种原聚体与核小体DNA相互作用，并与另一种原聚体同时停靠在核小体的酸性斑块上。结果，二聚体MPO从核心复合体中取代DNA，最终导致核小体解体。另一方面，MPO单体稳定地与核小体酸性斑块相互作用，而不产生伴随的DNA接触，这解释了MPO单体如何结合并允许NETs在细胞外空间产生次卤酸。总之，该研究表明MPO与染色质的结合是由特定的分子相互作用控制的，这种相互作用将染色质转化为非复制、非编码状态，以无细胞的方式提供新的生物学功能。MPO是一类将染色质转化为免疫效应物的蛋白质的第一个成员。

在感染性和无菌性损伤中，中性粒细胞迁移到炎症组织中。它们的缺失导致了严重的感染。它们的存在对感染威胁和宿主具有生物毒性。中性粒细胞在分化过程中将效应蛋白包裹成膜封闭的颗粒。颗粒的预合成允许按需效应功能。颗粒内容物被递送到细胞的不同位置，促进中性粒细胞效应功能，如吞噬、脱颗粒和通过NETosis形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs）。

NETs是通过修饰、去致密化和将染色质挤压到细胞外空间形成的。一旦NETosis由微生物或宿主来源的刺激启动，在1-4小时内发生多种细胞变化，导致修饰的染色质挤压到细胞外空间。

NETs被免疫相关蛋白修饰，使其活性功能化，但这些蛋白如何与NETs相互作用的分子基础尚不清楚。MPO是一种血红素家族的环加氧酶过氧化物酶，能产生次卤酸，与NETs结合。MPO产物包括抗菌次氯酸盐，它被用作家用消毒剂。MPO非常丰富，占总中性粒细胞干细胞重量的5%。

NETs环境下MPO双重功能的机制模型（图源自Nature ）

MPO最初是作为pre-pro-酶产生的，它被切割成一条重链和一条轻链。这些链通过二硫键共价连接形成单体MPO，随后通过一个额外的二硫键进行二聚。MPO单体和二聚体具有相同的酶活性。MPO独立于丝氨酸蛋白酶的催化协同作用，从孤立的细胞核中去致密染色质。MPO通过产生次卤酸直接杀死被困在NETs中的细菌。在某些刺激下，MPO的酶活性是启动NETosis所必需的。

该研究表明MPO，而不是它的酶活性，是在NET形成过程中染色质去浓缩所必需的。重要的是，MPO缺乏的个体不能形成NET。值得注意的是，该研究证明了意想不到的分子机制，MPO在NETosis期间去致密染色质，但仍与NETs结合。(1)利用超分辨率显微镜，该研究发现MPO周期性地与核小体沿着NET细丝分布。(2)生化实验和单粒子电子冷冻显微镜（cryo-EM）显示，MPO通过两个精氨酸锚点直接与核小体酸性斑块结合，而不依赖于其催化活性。(3)在NETosis中，MPO二聚化对于核小体分解是必不可少的，核小体分解是染色质去浓缩的核心步骤。(4)原位电子冷冻断层扫描（cryo-ET）和囊性纤维化（CF）患者的痰样本实验结果表明，MPO-核小体复合物是生理背景下NETs的组成部分。总之，这项研究将MPO从一个传统的“抗菌氧化酶”，重新定义为NETosis中不可或缺的“染色质结构解聚器”。它阐明了NET形成的起始核心步骤，并为干预这一在许多疾病中具有破坏性的过程提供了全新的、极具潜力的药物靶点。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09523-9