心脏支链氨基酸(BCAA)代谢和线粒体稳态的失衡与心力衰竭的发生和发展有关。然而，在心力衰竭中触发心脏BCAA代谢下调的机制仍不清楚。

2026年1月5日，北京协和医院宋江平、北京大学王文恭、徐明共同通讯在Circulation在线发表题为“GRSF1 Protects Against Heart Failure by Maintaining BCAA Homeostasis”的研究论文。该研究确定了RNA结合蛋白GRSF1(鸟嘌呤RNA序列结合因子1)在转录后调节细胞内在BCAA代谢途径中的新作用，最终导致心力衰竭的发病机制。

该研究将GRSF1确定为细胞固有的代谢检查点，通过调节BCKDHB mRNA的更新来维持心脏BCAA的稳态。靶向GRSF1可能为心力衰竭和其他需要BCAA操作的心脏代谢疾病提供治疗益处。

心力衰竭是各种心血管疾病的终末期，是全球住院和死亡的主要原因。心力衰竭的病因是多方面的，代谢紊乱，特别是线粒体代谢稳态的失衡，可能起着重要作用。支链氨基酸(BCAAs)异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸在心力衰竭患者中表现出体内稳态的破坏。除了作为蛋白质合成的组成部分之外，BCAA还产生一系列代谢中间体，其中一些具有影响心力衰竭进展的独特信号传导特性。BCAA在线粒体BCAA转氨酶的介导下经历可逆转氨作用，产生支链α-酮酸 (BCKA)。BCKA随后被BCKA脱氢酶 (BCKDH) 复合物降解，BCKA脱氢酶 (BCKDH) 复合物是此过程中的限速酶复合物。因此，维持BCKDH复合物活性和表达对于恢复心力衰竭中的 BCAA 代谢稳态至关重要。然而，支链氨基酸代谢功能障碍（尤其是心力衰竭）的精确上游控制点尚不清楚。

mRNA 的转录后调控对于真核生物中的蛋白质表达至关重要。RNA结合蛋白 (RBP) 是这种调节的核心，它以序列和结构特异性的方式通过 RNA 结合域选择性地与 mRNA 结合。RBP协调细胞RNA的加工、储存和处理 ，并参与心血管生物学和疾病。线粒体功能障碍是心力衰竭发病和进展的关键病理机制。先前的研究表明，GRSF1（富含鸟嘌呤的 RNA 序列结合因子 1）在维持线粒体编码蛋白的表达和维持线粒体稳态方面发挥着关键作用。

心力衰竭中GRSF1介导的BCAA稳态调节（图源自Circulation ）

GRSF1被鉴定为RBP，属于不均一核核糖核蛋白F/H亚家族。它无处不在地表达，包含3个准RNA识别基序(qrm ),优先与靶mrna内富含G的序列结合。迄今为止，GRSF1与RNA转录后调节事件有关，包括RNA运输和定位、RNA稳定性、翻译和选择性剪接。除了细胞核和细胞质，GRSF1还定位于线粒体，在线粒体中它调节与线粒体代谢有关的各种生物过程，包括线粒体核糖体生物合成，抑制线粒体活性氧产生和促炎转录程序，并在细胞水平缓解年龄相关的高凝状态。值得注意的是，GRSF1已在胞质溶胶和线粒体的长非编码RNA cytb下拉分析中被捕获，其中长非编码RNA cytb保护压力超负荷诱导的小鼠免于心力衰竭。这突出了GRSF1在维持心脏健康中的关键作用。

在这项研究中，研究人员发现切除GRSF1的小鼠出现心力衰竭，并表现出严重的BCAA代谢紊乱。这些发现在过度表达心肌细胞特异性GRSF1的小鼠中得到进一步证实。还发现GRSF1直接与BCKDHB mRNA编码区(CR)的G-tracts相互作用，在转录后水平增强BCKDHB mRNA的稳定性，并促进其蛋白表达，这依赖于其qRRMs。重要的是，GRSF1过表达介导的心脏功能改善被BCKDHB敲除部分消除。总之，该发现揭示了心力衰竭时控制BCAA分解代谢的新机制。

原文链接：https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074700