阿尔茨海默病与小胶质细胞的多种表型变化相关，导致不同的小胶质细胞状态，包括保护性（旨在清除淀粉样蛋白和神经保护）和有害的（与小胶质细胞驱动的神经炎症和毒性相关）。这些相反的状态伴随着基因表达的广泛变化，表明小胶质细胞中确定的转录程序可能控制其神经保护或神经毒性功能。

该研究提供的证据表明，小胶质细胞的神经保护状态是由PU.1的表达减少所控制的，PU.1是一种非规范的先锋转录因子，作为髓系和淋巴系分化的主要调节因子。PU.1以剂量依赖的方式调节谱系特异性基因的表达。最近，小胶质细胞中PU.1的丰度与AD风险有关。人类遗传数据显示，一种常见的变异位于PU.1编码基因SPI1的3 '非翻译区，与髓细胞中PU.1表达减少有关，与疾病发病延迟和严重程度降低相关。

PU.1low斑块相关小胶质细胞淋巴样基因的上调（图源自Nature）

该研究表明，小胶质细胞的保护功能是由转录因子PU.1控制的，当小胶质细胞与斑块接触后，PU.1会下调。降低小胶质细胞中PU.1的表达可降低小鼠淀粉样蛋白疾病病理的严重程度，并与免疫调节淋巴样受体蛋白的表达有关，特别是CD28，这是一种对T细胞活化至关重要的表面受体。

CD28的小胶质细胞特异性缺陷，由一小部分斑块相关的PU.1low小胶质细胞表达，促进广泛的炎性小胶质细胞状态，与淀粉样斑块负荷增加有关。

该研究结果表明，PU.1low表达CD28的小胶质细胞可能作为抑制性小胶质细胞，通过降低神经炎症的严重程度来减缓AD的进展。CD28和潜在的其他淋巴样共刺激和共抑制受体蛋白在控制AD小胶质细胞反应中的作用，指出了通过促进小胶质细胞的保护性功能来治疗疾病的可能的免疫治疗方法。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09662-z