衰老有助于腹主动脉瘤(AAA)的发生发展。然而，AAA中衰老的调控机制仍不明确。

2025年12月17日，海军军医大学药学院王培教授与同济大学附属第十人民医院药学部李冬洁教授/心脏大血管外科周健教授共同通讯在Nature Communications 发表题为“GSDME-dependent pyroptosis drives abdominal aortic aneurysm via promoting vascular senescence”的研究论文，阐明了GSDME介导的焦亡通过促进血管平滑肌细胞衰老驱动腹主动脉瘤的发生发展。

这项研究发现GSDME依赖的焦亡在AAA患者和小鼠模型的血管中被激活。GSDME的缺失会抑制衰老相关分泌表型(SASP)和AAA血管中的免疫细胞浸润。通过结合RNA测序(RNA-seq)与单细胞RNA测序(scRNA-seq)的联合分析，证明GSDME是血管平滑肌细胞(VSMCs)衰老表型转换和免疫细胞浸润的关键驱动因素。GSDME通过促进血管平滑肌细胞的衰老促进AAA的发生发展，这一过程可通过抗衰老药物逆转，其为AAA的药物治疗提供了一种潜在新策略，即靶向VSMCs的GSDME抑制AAA的进展。

腹主动脉瘤是一种严重的心血管疾病，是腹主动脉局部呈瘤样扩张的动脉疾病，破裂后死亡率约90%。AAA伴有血管内慢性炎症、VSMCs重塑和死亡，以及血管外基质降解等。目前，手术修复仍是AAA患者的主要治疗方法，无药物可显著干预其进展。

衰老是AAA的高危因素。衰老细胞会主动分泌被称为衰老相关分泌表型的有害物质，这些物质通过免疫系统的慢性激活和炎症来损伤邻近细胞。血管平滑肌细胞因其分泌可塑性，对血管的形态、结构和功能有关键贡献。衰老型VSMCs的长期存在会导致主动脉功能下降，而衰老型VSMCs清除不足与衰老相关血管疾病密切相关。

机理模式图（图源自Nature Communications ）

焦亡作为一种新型的调节性细胞死亡形式，特点是Gasdermins(GSDMs)介导的膜孔形成和强烈的炎症。在这项研究中，研究人员利用单细胞RNA测序、多色流式等探索AAA中衰老的调控机制。研究发现GSDME的缺失抑制了AAA血管内VSMCs向衰老状态的转变进而抑制AAA的进展；在VSMCs而非髓系细胞中恢复GSDME表达能重现AAA病变组织的衰老状态并促进AAA的进展；通过抗衰老治疗缓解了VSMCs回补GSDME小鼠的AAA病变。这些发现共同强调了GSDME在AAA进展中的重要性，程序性细胞死亡、细胞衰老及炎症反应之间的相互影响，共同塑造了AAA的疾病微环境，为理解血管衰老与血管重构的分子基础提供了新的实验依据。 提示靶向清除由GSDME介导的衰老VSMCs，是一种潜在的有效缓解AAA进展的治疗策略。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-66103-1