CR：找到肝癌“免死金牌”！武大团队发现促进肝癌铁死亡逃逸的关键因子ARD1

来源：奇点糕 2025-10-14 09:23

众所周知，肝（以下简称）的发病率和死亡率常年居高不下，且预后极差。因此，深入理解肝癌的发病机制并寻找新的治疗靶点，变得十分重要。近年来，有研究显示，细胞内的抗氧化剂谷胱甘肽（GSH）水平异常升高与肝增殖和铁死亡逃逸密切相关，但至于是什么原因导致肝癌中出现GSH水平异常升高的现象，还不清楚。

为了解答这一问题，近期，武汉大学中南医院袁玉峰/何文志/陈曦/张中林团队就发表了一项重要研究成果。他们通过全基因组CRISPR/Cas9筛选，以及靶向代谢组学分析，最终识别出了一个在肝癌中调控GSH水平，并促使肝癌细胞逃逸铁死亡的关键因子，乙酰转移酶ARD1。

具体来说，研究人员先是发现，在肝癌中，ARD1是促进GSH合成的关键因子，且ARD1的上调与GSH水平升高以及肝癌患者预后不良呈正相关。而随后的功能实验则进一步证实，ARD1主要通过调控GSH水平的方式促进肝癌细胞的增殖并抑制其发生铁死亡。

机制上，研究人员发现，ARD1可通过乙酰化RNA结合蛋白PABPC1的Ki67（赖氨酸残基167）位点，从而阻止其进入细胞核并增加其在细胞质中滞留，而在细胞质中滞留的PABPC1可与真核翻译起始因子4G（eIF4G）结合，稳定CSH合成关键限速酶（GCLC）的mRNA，进而提高GSH合成水平，最终帮助肝癌细胞逃逸铁死亡。

更重要的是，研究人员还在高表达ARD1的肝癌患者的异种移植瘤模型中观察到，抑制ARD1可增强索拉非尼诱导的铁死亡。提示，该因子的发现为开发基于铁死亡的肝癌提供了新思路。

研究发表在Cancer Research上[1]。

在本研究中，研究人员先是利用代谢组学分析证实，与癌旁正常组织相比，肝癌组织中确实存在GSH水平升高的现象。随后通过分析TCGA，研究人员发现，GSH水平越高，肝癌患者的预后普遍越差。

接下来，为了找出哪些基因导致了GSH水平的异常升高，研究人员在Huh7肝癌细胞系中进行了全基因组CRISPR/Cas9筛选。结果发现，ARD1是促进GSH合成的关键因子，且ARD1的上调与GSH水平升高以及肝癌患者预后不良呈正相关。

而进一步的功能证实，敲除ARD1不仅能降低肝癌细胞内GSH水平，提高活性氧水平，还能显著降低肝癌细胞的增殖，抑制皮下移植瘤生长，增加肝癌细胞对铁死亡诱导剂（如erastin、RSL3）的敏感性，而ARD1过表达则相反。提示，ARD1主要通过调控GSH水平的方式促进肝癌细胞的增殖并抑制其发生铁死亡。

机制上，通过分析RNA结合蛋白数据库（RBPDB），以及共沉淀-质谱（Co-IP MS）等一系列实验，研究人员发现，ARD1可通过乙酰化RNA结合蛋白PABPC1的Ki67位点，从而阻止其进入细胞核并增加其在细胞质中滞留，而在细胞质中滞留的PABPC1可与eIF4G结合，稳定CSH合成关键限速酶GCLC的mRNA，进而提高GSH合成水平，最终帮助肝癌细胞逃逸铁死亡。

最后，研究人员还在高表达ARD1的肝癌患者的异种移植瘤小鼠模型中观察到，抑制ARD1可增强索拉非尼诱导的铁死亡（表现为更强的活性氧产生、脂质过氧化和肿瘤消退）。

总之，该研究发现，ARD1是一个促进CSH合成，并介导肝癌细胞实现铁死亡逃逸的关键因子。这一结果也为开发基于铁死亡的肝癌靶向治疗策略提供了新思路。