《自然》：饮食+药，神母在劫难逃！科学家发现，无精氨酸/脯氨酸饮食联合二氟甲基鸟氨酸，可让神经母细胞瘤翻译停滞，提升疗效

想要说清楚这个故事，还要从神经母细胞瘤讲起。在神经母细胞瘤中，常见MYCN扩增，由此带来鸟氨酸脱羧酶（ODC）的大量合成。ODC是多胺生物合成的主要限速酶，这也就意味着在神经母细胞瘤中多胺合成非常活跃，多胺也成为了神经母细胞瘤的主要代谢助力之一。

DFMO是ODC的抑制剂，它限制ODC将鸟氨酸转化为多胺，从代谢角度干预了神经母细胞瘤的生长。此外，多胺参与蛋白翻译，也有研究报道DFMO抑制翻译，这也是对MYC通路的间接靶向。

自然而然的，研究者们想到，在多胺合成这条路上，不止有ODC一个节点可以下手。虽然DFMO已经很大程度上控制住了ODC的功能，我们还是可以继续减少上游的原材料鸟氨酸，更进一步地限制多胺合成。

那么鸟氨酸从哪来呢？

一种来源是精氨酸水解而成，另外一种是脯氨酸/谷氨酰胺通过鸟氨酸转氨酶（OAT）多步反应生成。尤其是后者，在儿童早期阶段，大多数鸟氨酸都来自OAT转化的脯氨酸。

因此，研究者想到，限制饮食中的精氨酸和脯氨酸，或许能够增强DFMO的治疗效果。

研究者在Th-MYCN模式小鼠中开展了实验，在DFMO的基础上，给小鼠喂食无精氨酸/脯氨酸（无ProArg）饮食可带来显著的生存获益，有1/3小鼠生存期进一步延长，约20%可维持无肿瘤生存。尽管无ProArg饮食会让小鼠体重减轻，但这并未影响存活率，也不会给DFMO治疗带来负面影响。此外，在无ProArg饮食+DFMO小鼠中，研究者观察到了更好的免疫细胞浸润。

代谢组学分析结果显示，DFMO治疗显著减少了肿瘤中腐胺和亚精胺等衍生物的水平，无ProArg饮食进一步降低了多胺水平，亚精胺减少过半。

研究者继续分析了限制多胺合成带来的影响。有趣的是，分析结果发现，无ProArg饮食+DFMO带来了更强的翻译缺陷，核糖体分析（Ribo-seq）提示核糖体在脯氨酸密码子CCA处选择性停滞，是一种未曾发现的表型。

这一影响抑制了细胞周期蛋白翻译，且由于受影响的密码子在神经分化基因中稀少，从结果来说促使蛋白质组向分化状态重编程。

巧的是，转录重编程诱导分化正是一种已经验证的治疗策略。这也意味着无ProArg饮食+DFMO有潜力通过代谢干预促使神经母细胞瘤从增殖状态转向分化状态，从而减缓肿瘤进展、降低复发风险。

这项研究发现了代谢限制与特定密码子翻译之间的独特作用，可以说开拓了一个全新的领域。