Nature：癌症研究新突破！科学家揭秘小细胞肺癌的起源与演变

来源：100医药网 2025-09-19 11:32

在癌症研究领域，小细胞（SCLC，small cell lung cancer）一直是科学家们关注的焦点之一，作为一种极具侵袭性的神经内分泌肿瘤，这类癌症患者的5年生存率低于7%，这让无数患者和家属深感绝望。近年来，随着基因测序技术的飞速发展，科学家们逐渐揭开了小细胞肺癌的神秘面纱。有研究数据表明，小细胞肺癌患者中约63%存在PTEN基因的缺失，而转录因子POU2F3高表达的小细胞肺癌患者机体中PTEN缺失率更是高达63%，远高于POU2F3低表达患者，这些数据提示我们，小细胞肺癌的发病机制可能远比我们想象的更为复杂。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为 Basal cell of origin resolves neuroendocrine tuft lineage plasticity in cancer 的研究报告中，来自杜克大学等机构的科学家们通过研究不仅揭示了小细胞肺癌的起源，还为理解的可塑性提供了新的研究视角。

研究者表示，小细胞肺癌的分子亚型包括SCLC-A（ASCL1+）、SCLC-N（NEUROD1+）和SCLC-P（POU2F3+），SCLC-P的预后最差，而且关于其起源和驱动基因，目前研究人员尚不清楚，这项研究中，研究人员旨在探索小细胞肺癌的细胞起源，特别是基底细胞在SCLC发生和发展中的作用，以及的可塑性如何影响SCLC的亚型转换和治疗反应。

基底细胞允许小细胞肺癌亚型的多样性特性

实验对象包括多种基因工程小鼠模型（GEMMs），研究人员采用了包括单细胞RNA测序（scRNA-seq）、组化（IHC）、免疫荧光（IF）和CRISPR基因编辑技术等多种技术开展研究，实验流程包括小鼠模型的建立、肿瘤诱导、组织样本的收集与处理、单细胞悬液的制备、测序数据分析等。

研究者表示，基底细胞在损伤修复过程中可以分化为ASCL1+的神经内分泌细胞、POU2F3+的tuft细胞和FOXI1+的离子细胞，这表明基底细胞具有广泛的分化潜能，可能是小细胞肺癌的起源细胞。通过在基底细胞中特异性诱导肿瘤，研究人员发现，基底细胞可以产生包括SCLC-A、SCLC-N和SCLC-P在内的多种SCLC亚型，因此基底细胞的起源在小细胞肺癌的亚型多样性中起着关键作用。

进一步研究后，研究者发现，ASCL1的缺失能显著增加POU2F3+的SCLC-P亚型满这或许就说明，ASCL1在抑制tuft细胞命运和维持神经内分泌细胞命运中起着重要作用；而且PTEN的缺失和MYC的激活能协同促进SCLC-P的形成，这就揭示了PI3K/AKT-MYC信号通路在SCLC-P发展中的关键作用。通过对人类SCLC样本的分析，研究者指出，小细胞肺癌中存在一个基底细胞特征明显的亚群，这与小鼠模型中的基底细胞起源的小细胞肺癌具有相似的转录特征。

综上，本文研究通过多种实验手段揭示了基底细胞在SCLC发生和发展中的重要作用，基底细胞的多向分化能力使其成为了小细胞肺癌的潜在起源细胞，并且通过调控ASCL1和PTEN等关键基因或能影响小细胞肺癌的亚型转换和肿瘤进展，这些发现不仅为理解小细胞肺癌的复杂性提供了新的视角，还为开发针对小细胞肺癌的新型治疗方法提供了理论基础。（100yiyao.com）

参考文献：

Ireland, A.S., Xie, D.A., Hawgood, S.B.et al..Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09503-z