Cell：高分子量tau蛋白抑制海马体神经元活动，导致阿尔茨海默病的认知衰退

来源：生物世界 2025-09-17 09:52

（AD）的特征在于患者大脑中存在 -淀粉样蛋白（A ）斑块和tau 蛋白神经原纤维缠结（NFT），但与阿尔茨海默病相关认知障碍最密切相关的却是 tau 蛋白病理的负担、空间范围和区域特异性。

近期证据表明，可溶性 tau 蛋白（而非缠结）与阿尔茨海默病患者的临床进展速度关联最为紧密。同样，在小鼠模型中，抑制可溶性 tau 蛋白的干预措施已被证明能够恢复大脑神经网络和记忆功能，这表明可溶性 tau 蛋白会主动损害对学习和记忆至关重要的神经元功能。然而，这种损害的潜在机制仍不清楚。

近日，伦敦大学学院的研究人员在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Alzheimer s disease patient-derived high-molecular-weight tau impairs bursting in hippocampal neurons的研究论文。

该研究发现，阿尔茨海默病患者来源的高分子量 tau 蛋白，会损害海马体神经元的爆发式放电，从而揭示了阿尔茨海默病中 tau 蛋白依赖性认知衰退的细胞机制，提示了这种高分子量 tau 蛋白亚型可作为治疗靶点。

tau 蛋白积聚与阿尔茨海默病（AD）的认知症状密切相关。然而，tau 蛋白依赖的记忆认知功能衰退的细胞驱动因素仍然难以捉摸。

在这项新研究中，研究团队通过在小鼠模型中运用体内 Neuropixels 记录技术和膜片钳技术，证实了 tau 蛋白（独立于 -淀粉样蛋白）会选择性削弱大脑海马体CA1 神经元的复杂尖峰爆发式放电 而这是支撑学习与记忆的基础细胞机制。

爆发式放电与海马体网络活动改变相关，这种改变与爆发式放电模式（即 节律和高频涟漪波）相耦合，并伴随着 CaV2.3 钙离子通道神经元表达的减少，而该钙离子通道对体内爆发式放电至关重要。

研究团队进一步从人类阿尔茨海默病患者大脑中分离出可溶性高分子量（HMW）tau 蛋白，并确认其为抑制爆发式放电的关键 tau 蛋白亚型。这些发现揭示了阿尔茨海默病中 tau 蛋白依赖性认知衰退的细胞机制，并指出了细胞内一种罕见的高分子量 tau 蛋白亚型可作为治疗靶点。