《自然》子刊：经常这样吃的人，更不容易得痴呆症！遗传高危人群获益最显著

来源：网络 2025-09-09 14:13

阿尔茨海默病（AD）及相关痴呆具有显著的遗传基础，针对遗传高危人群，科学家们一直在尝试找到降低其AD风险的突破口。

近日，Nature Medicine发表的一项研究为AD高危人群带来新希望：地中海饮食能通过对APOE4纯合子个体中痴呆相关代谢物的有效调节，显著抵消其遗传风险。这意味着，针对这一 天生高危 群体，科学的饮食干预可能成为精准预防AD的新策略。

APOE4基因亚型是AD遗传风险中最关键的因子之一 相较于非携带者，携带单拷贝APOE4的个体AD患病风险增加3-4倍，而双拷贝（纯合子）携带者的AD风险飙升至12倍。更重要的是，APOE4并非单纯的 风险标签 ，它还会直接参与AD病理进程 加剧脑内 -淀粉样蛋白（A ）病理沉积，并与脂代谢紊乱及脑葡萄糖代谢受损密切相关。最新研究进一步表明，APOE4纯合子携带者在较年轻时即出现独特的临床、病理及生物标志物改变。

近年来，研究人员逐渐意识到，APOE4纯合子可能是一个独立的 遗传亚型 ，其代谢特征与普通AD患者存在差异，需要针对性的干预策略。

在这项研究中，研究团队整合了两大队列的长期数据：来自护士健康研究（Nurses Health Study）的4215名女性受试者和健康专业人员追踪研究（Health Professionals Follow-Up Study）的1490名男性受试者的研究数据。通过对受试者三类核心信息展开深度分析：遗传数据（重点关注APOE4及其他AD风险变异位点）、血浆代谢组学数据（覆盖广谱代谢物）、以及长期膳食模式的数据，并结合长期随访追踪新发痴呆病例（覆盖1,037名女性的定期认知测试），研究团队成功揭示了 APOE4-代谢物-痴呆风险 之间的关联。

研究首先证实了地中海饮食的保护作用：坚持地中海饮食模式的个体不仅痴呆发生率更低，且认知衰退速率更缓慢。这种保护效应在携带双拷贝APOE4基因变异的高风险群体中最为显著，表明饮食干预可能有助于抵消AD的遗传风险。

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经过进一步分析，研究人员得出了两个关键结论：

其一，代谢物与痴呆风险的 基因依赖性 关联：研究识别出57种代谢物，它们与痴呆风险的关联性会因APOE4基因型或其他AD相关风险变异位点而异。例如：胆固醇酯和鞘磷脂与APOE4纯合子的痴呆风险升高关联最强，而甘油酯则与APOE4纯合子的痴呆风险呈负向关联；携带rs2154481-C等位基因（APP基因）的个体中，二甲胍基戊酸与痴呆风险的关联更为显著，表明特定基因位点可能放大某些代谢物的影响。

其二，地中海饮食的 精准调控 效应：地中海饮食模式能有效地调控APOE4纯合子个体的痴呆相关代谢物。例如，坚持地中海饮食的APOE4纯合子个体，其不饱和甘油酯水平升高、饱和甘油酯水平降低相关 这种脂质模式可能有益认知健康，同时还会增加已确认的神经保护化合物的水平。这种代谢谱的优化，可能直接减缓了AD相关病理进程。

为验证 代谢物-痴呆风险 关联的因果性，研究团队引入孟德尔随机化分析，最终锁定19种与认知结局存在潜在因果关系的代谢物，其中包括4-胍基丁酸酯、类胡萝卜素、N6-氨甲酰苏氨酰腺苷等 保护性代谢物 。

此外，研究还发现，将代谢组学数据纳入痴呆风险预测模型后，其在早期随访阶段的预测效能显著提升。这意味着，通过检测关键代谢物，有望更早识别高风险个体，为预防及干预争取时间窗口。

当然，研究仍存在一定局限性。目前队列以欧洲血统、高学历人群为主，需在更多样化人群中开展验证性研究；同时，APOE基因型和代谢组学指标尚未纳入常规临床检测，如何将本研究的发现转化为可实践的临床建议（如针对APOE4纯合子的饮食指导），仍需进一步探索。下一步，研究团队计划探索通过膳食或其他干预手段精准调控这些关键代谢物，为APOE4纯合子等高风险人群提供更个体化的预防策略。

对APOE4纯合子个体或家族有AD病史的风险人群而言，这项研究传递了明确的积极信号：即便面临遗传风险，饮食选择仍握有 主动权 科学的膳食模式（如地中海饮食）可直接作用于关键代谢物，为认知健康筑起 代谢防线 。

参考资料：

[1] Liu, Y., Gu, X., Li, Y. et al. Interplay of genetic predisposition, plasma metabolome and Mediterranean diet in dementia risk and cognitive function. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03891-5

[2] Mediterranean diet may offset genetic risk of Alzheimer s. Retrieved August 27, 2025, from https://www.eurekalert.org/news-releases/1095665