《细胞·代谢》：中国人民解放军第四军医大学团队发现，限制含硫氨基酸摄入或可改善自闭症相关社交障碍！

《细胞·代谢》：中国人民解放军第四军医大学团队发现，限制含硫氨基酸摄入或可改善自闭症相关社交障碍！

来源：奇点糕 2025-09-07 15:32

自闭症谱系障碍（ASD）的多种表现中，社交是最主要的核心症状，但目前尚缺乏有效的治疗方法。研究认为，大脑中社交相关脑区的突触缺陷在社交功能障碍方面起着关键作用，主要是静息态突触数量增加或兴奋性-抑制性（E-I）神经传递功能的缺失。

过去十年的研究也已经发现了数百个与ASD相关的风险基因，其中许多就与突触发育或功能异常有关。因此，阐明ASD相关突触功能障碍与社交功能障碍之间的细胞内机制至关重要。

在最近的《细胞 代谢》杂志上，中国人民解放军第四军医大学的研究团队发表最新研究成果[1]，他们在两种典型的自闭症小鼠模型以及人类神经元中发现，前扣带皮层（ACC）存在线粒体功能障碍，导致细胞内活性氧升高和代谢紊乱。

代谢组学分析发现，硫氨基酸代谢异常导致了硫化氢在脑内积累过多。过量的硫化氢引起突触蛋白的硫化氢修饰，尤其是代谢型谷氨酸受体mGluR5，破坏了它与骨架蛋白Homer1的结合，导致突触传导障碍和社交功能障碍。

通过抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）、硫氨基酸限制性饮食，或者直接阻断硫化氢的合成，都能够改善突触传导障碍和社交功能障碍。这一结果为ASD的代谢治疗提供了新的思路和潜在靶点。

为了研究ASD相关神经元的线粒体变化，研究人员使用Shank3b / 和Fmr1 /y两种模式小鼠，观察了它们的ACC中与ASD有关的神经元的线粒体变化。结果显示，线粒体的长径显著缩短，数量也减少，在突触部位更加明显。

此外，线粒体的基本功能 呼吸链作用的酶活性也发生异常，细胞内活性氧水平升高，氧化应激损伤增加。对耗氧率的检测也显示出线粒体呼吸功能受损。这些变化在小鼠出生后第3周开始显现，表明了发育期的代谢异常可能与ASD症状相关。

对ACC的代谢组学分析显示，有58种代谢物上调，其中14种与氨基酸代谢相关，研究人员注意到了胱硫醚和甲硫氨酸，它们参与硫氨基酸代谢，代谢产物硫化氢是一种公认的气体神经递质，并具有潜在的突触功能调节潜力。研究人员也确实检测到了硫化氢和硫化氢合成关键酶的升高。

在除ACC之外的几个与社交有关的脑区，如基底外侧杏仁核和内侧前额叶皮层中，以及血液中，都检测到了高水平的硫化氢。

研究人员在体外实验中直接用硫化氢处理ACC组织，观察到了兴奋性突触电流被抑制和长时程抑制。在小鼠中模拟慢性硫化氢升高时，神经元会表现出树突分支减少，突触棘形态异常，突触蛋白PSD-95、Homer1和GluR1等表达下降，E/I比值失衡，长时程增强受损，社交能力和社交新奇性显著下降。

通过抑制硫化氢合成酶的活性，降低硫化氢水平后，上述的一系列异常和社交功能障碍都得到改善。

为了搞清楚高水平的硫化氢如何影响ASD相关神经元的突触功能，研究人员重点关注了硫巯基化过程，这是硫化氢信号传递的关键过程，他们发现，ASD小鼠ACC中硫巯基化显著增加，有1210个蛋白的1986个硫巯基化位点显著上调，在两种ASD小鼠中，突触蛋白如mGluR5的硫巯基化是共有的特征性变化。

广泛存在于突触后膜的mGluR5参与调节兴奋性神经传导和突触可塑性，此前很多研究认为，mGluR5功能异常与社交障碍密切相关。在这次的研究中，研究人员鉴定出了3个进化上高度保守的mGluR5硫巯基化位点，并且硫化氢与mGluR5具有高亲和力，表明硫化氢可以直接和mGluR5结合并诱导硫巯基化。

构建了3个位点的突变体后，硫巯基化修饰被阻断，此时mGluR5与Homer1的结合增加，突触支架结构恢复，突触可塑性改善，小鼠的社交能力和社交新奇性也随之改善。

基于此，研究人员又尝试了两种可以降低硫化氢的干预方法 抗氧化剂NAC和硫氨基酸限制性饮食，在两种ASD小鼠中均成功改善了小鼠的突触结构和功能，以及社交功能障碍。

最后，研究人员使用ASD患者来源的诱导性多能衍生的神经元，也验证了硫化氢水平的升高，mGluR5在3个位点上的硫巯基化修饰，以及突触蛋白表达下降、树突分支减少、长时程增强受损等功能障碍，而NAC成功逆转了这些异常。

综上所述，这项研究揭示了一个可能贯穿多种ASD模型的共同机制，即线粒体功能障碍引发硫化氢代谢异常，进而通过mGluR5硫巯基化修饰导致突触功能障碍和社交功能障碍。研究也提供了针对这一机制的潜在干预方法，例如抗氧化剂NAC或硫氨基酸限制性饮食，核心在于抑制过量硫化氢生成，为ASD的治疗提供了新的代谢干预思路。

参考文献：

[1] Panpan Xian, Mengmeng Wang, Rougang Xie, et al. Mitochondrial dysfunction reveals H2S-mediated synaptic sulfhydration as a potential mechanism for autism-associated social defects. Cell Metabolism. DOI: 10.1016/j.cmet.2025.08.003