HPV病毒给免疫系统“下蛊”？JITC：科学家发现癌蛋白或会操控巨噬细胞助力肿瘤逃脱T细胞追杀

来源：100医药网 2025-08-22 16:02

你是否曾想过，为什么某些由人乳头瘤病毒（HPV）引起的癌症如此顽固，甚至让先进的疗法也屡屡受挫？HPV相关癌症每年在全球造成超过30万人死亡，其中宫颈癌和头颈癌尤为常见。尽管HPV疫苗已在预防领域取得巨大成功，但对已形成的HPV阳性肿瘤，治疗手段仍然有限。近年来，科学家们逐渐意识到，肿瘤微环境（TME）中的 免疫背叛 可能是关键。

近日，一篇发表在国际杂志Journal for ImmunoTherapy of Cancer上题为 HPV16 E6 and E7 expressing cancer cells suppress the antitumor immune response by upregulating KLF2-mediated IL-23 expression in macrophages 的研究报告中，来自南加州大学等机构的科学家们通过研究首次揭开了HPV16病毒如何 策反 巨噬细胞，让其释放出一种名为IL-23的细胞因子从而抑制免疫系统攻击肿瘤的精细机制。

这项研究旨在回答一个核心问题，即HPV16的E6/E7癌蛋白是否通过上调IL-23表达来抑制抗反应？研究人员采用多种实验模型，包括HPV16阳性的小鼠系C3.43、B16瘤细胞（经基因改造表达HPV16 E6/E7）及从患者样本中获取的TCGA数据。实验对象涉及免疫细胞（如CD8+ T细胞、巨噬细胞）、荷瘤小鼠及体外培养的RAW264.7巨噬细胞系。所采用的技术方法包括流式细胞术、多组学单细胞RNA+ATAC测序、细胞毒性试验、中和抗体处理、CRISPR-Cas9基因编辑等。

IL-23是一种在HPV+癌中高度表达的细胞因子, 其能降低hpv16e7特异性CD8-T细胞的扩增和细胞毒性

首先，研究人员通过分析发现，HPV+肿瘤中IL-23和IL-17的表达显著升高；随后在动物模型中证实，IL-23会直接抑制HPV特异性CD8+T细胞的增殖、细胞因子分泌和杀伤能力；使用IL-23中和抗体则能提高肿瘤内杀伤性T细胞数量从而延缓肿瘤生长。为了追溯IL-23的上游机制，研究者通过多组学测序发现，HPV+肿瘤微环境中的巨噬细胞高表达转录因子KLF2，而KLF2可直接结合并激活IL23A基因的增强子区域；最后他们发现，体外过表达KLF2确能显著提升巨噬细胞的IL-23分泌。

实验结论明确有力：HPV16 E6/E7癌蛋白通过上调巨噬细胞中的KLF2，促使后者大量分泌IL-23；IL-23进而抑制CD8+T细胞功能从而帮助肿瘤免疫逃逸，而联合使用IL-23中和抗体与针对E6/E7的治疗性疫苗则能提升抗肿瘤效果与生存率。这项研究不仅揭示了HPV调控免疫微环境的一条全新通路 KLF2/IL-23轴，更提出了一个具有转化潜力的联合治疗策略，即靶向IL-23或可增强现有HPV疫苗的疗效，尤其对于那些进展期或治疗抵抗的。

研究者指出，肿瘤的 叛变 不是无迹可寻，而科学的反击，正从读懂它们的 暗号 开始。未来，或许我们不仅能预防HPV感染，还能更聪明地瓦解它建立的免疫屏障，真正实现 癌陷于策，免疫于胜 。（100yiyao.com）

参考文献：

Ruben Prin,Daniel J Fernandez,Omid Akbari，et al. , Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2025). DOI:10.1136/jitc-2025-011915.