Nature子刊：溶瘤细菌来了

来源：生物世界 2025-08-07 09:36

检查点抑制剂和 细胞疗法等癌症免疫疗法的出现，彻底改变了癌症治疗范式，这些疗法已成为与手术、化疗和放疗并列的癌症治疗的第四大支柱。

然而，这些癌症免疫疗法在实体瘤中的应用受到了限制，原因在于其穿透并作用于免疫抑制性肿瘤微环境的能力有限，尤其是在免疫豁免的低氧核心区域。事实上，正在接受积极化疗和/或放疗的癌症患者通常免疫功能低下。鉴于体内存在这样的免疫抑制状况，免疫疗法在癌症治疗中的低疗效仍是一项重大挑战。

早在 19 世纪末，纽约医院的外科医生威廉 科利（William Coley）博士观察到，在部分已无法手术的癌症患者中，感染细菌竟会导致他们的肿瘤消退。此后，他经过反复试验，利用过滤的链球菌培养液和粘质沙雷氏菌的培养液制成了混合细菌制剂 科利毒素 ，并成功治疗了多位癌症患者。如今，细菌仍被用于早期的治疗 利用卡介苗（减毒的杆菌活菌苗）辅助治疗膀胱癌，还能预防膀胱癌复发。

然而，这些基于细菌的免疫疗法的不足之处也很明显，细菌通常不能精确地控制或引导免疫反应来攻击，这使得细菌本身难以激发足够完全摧毁肿瘤的免疫反应。

2025 年 8 月 5日，日本科学技术高等研究院的研究人员在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上发表了题为：Tumour-resident oncolytic bacteria trigger potent anticancer effects through selective intratumoural thrombosis and necrosis的研究论文。

研究团队开发了一种由奇异变形杆菌（A-gyo）和沼泽红假单胞菌（UN-gyo）组成的肿瘤驻留溶瘤细菌联合体（二者比例为精确的 3:97），其通过选择性肿瘤内形成和引发强大的抗癌效应，在小鼠模型中实现了肿瘤完全消退、生存期延长，且未观察到全身毒性或细胞因子释放综合征。

肿瘤内细菌代表了一种前景广阔的无药策略应用于癌症治疗。在这项最新研究中，研究团队开发了一种由奇异变形杆菌（A-gyo）和沼泽红假单胞菌（UN-gyo）组成的肿瘤驻留溶瘤细菌联合体（二者比例为精确的 3:97），其可在不依赖免疫细胞浸润的情况下展现强效抗肿瘤作用。

在免疫健全和免疫缺陷的小鼠模型（包括人类肿瘤异种移植模型）中，该细菌联合体均实现了肿瘤完全消退、生存期延长，且未观察到全身毒性或细胞因子释放综合征。

基因组与表型分析显示，A-gyo 具有独特的非致病特征及运动能力缺陷，而 UN-gyo 可调控 A-gyo 的生物活性、增强安全性并促进肿瘤特异性转化。从机制上看，该细菌联合体通过诱导细胞因子生成、纤维蛋白沉积和血小板聚集，引发选择性肿瘤内血栓形成及塌陷，最终导致广泛的肿瘤坏死。此外，细菌联合体还在肿瘤内增殖、形成生物膜并发挥直接溶瘤效应。

总的来说，这种未经基因改造的自然细菌协同效应，为实现安全、肿瘤靶向的治疗提供了自我调节且可控的策略。