《自然》：刷新认知！科学家首次发现，自身抗体竟是左右免疫治疗效果的关键，并发现免疫治疗新靶点

《自然》：刷新认知！科学家首次发现，自身抗体竟是左右免疫治疗效果的关键，并发现免疫治疗新靶点

来源：网络 2025-08-04 09:59

近日，由美国福瑞德 哈金森癌症研究中心的Aaron M. Ring、耶鲁大学医学院的Harriet M. Kluger和生物技术公司Seranova Bio的Leon Furchtgott，联合领衔的研究团队，在顶级期刊《自然》上发表一篇重磅研究成果[1]。

他们发现癌症患者体内的一些自身抗体与治疗的效果密切相关，一些自身抗体的存在，让患者响应免疫治疗的可能性提升5到10倍[2]。难怪有些患者接受免疫治疗之后效果那么好，而有些患者治疗效果那么差，自身抗体可能就是幕后重要的 操盘手 。

在短期时间内，这些自身抗体，有望成为预测免疫治疗效果的生物标志物；更重要的是，这些自身抗体靶向的抗原，还有望成为改善免疫治疗效果的药物研发新靶点。

耶鲁大学医学院的戴以勒和Lilach Aizenbud，以及福瑞德 哈金森癌症研究中心的秦凯，是论文的共同第一作者。

每每提及免疫治疗，在绝大多数时候，我们想到的都是T细胞，以及巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞等；而很少想起参与体液免疫的B细胞。

近年来，陆续有研究发现B细胞，尤其是含有B细胞的三级淋巴结构，与癌症免疫治疗效果密切相关。B细胞其实是个多面手，它不仅可以向T细胞呈递抗原，还可以产生一些有助于抗的抗体。

早在上个世纪末，就有研究发现靶向HER2和MUC1等肿瘤抗原的自身抗体（AAb），与癌症患者的生存率提高相关。不过癌症患者体内的自身抗体与免疫治疗之间的关系，还没有得到系统/全面的研究。

大约在3年前，Aaron M. Ring团队开发了一项新高通量技术 快速细胞外抗原分析（REAP），这个技术能够帮助研究人员同时检测数千种人类细胞外和分泌蛋白的自身抗体[3]。有了这个 利器 之后，他们就想知道癌症患者体内的自身抗体，是不是对免疫治疗有增强或削弱的作用。

在REAP的加持下，研究人员分析了374名接受免疫检查点抑制剂治疗（PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂单药治疗，以及PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂）的癌症患者，和131名健康对照者的血浆样本。

他们在这个队列的样本中检测到了2922种针对胞外蛋白质组的独特自身抗体，大多数自身抗体较为罕见，在所有样本中检出率低于1%。不过，接受免疫治疗前的血液样本中，表现出较高的自身抗体水平和独特的自身抗体特征。

随后，研究人员分析了自身抗体与免疫治疗反应之间的关系。他们发现，响应免疫治疗的患者体内，靶向IL-6、IL-17和IFN-I等炎症因子的自身抗体水平较高。这一发现也与这些炎症因子与免疫抑制有关的过往研究相一致。

在上述炎症因子中，表现最突出的就是IFN-I，广泛靶向IFN-I蛋白（IFN 2、IFN 4和IFN 8等等）的自身抗体与响应免疫治疗之间关系最显著；而在不响应免疫治疗的患者血液样本中，靶向IFN-I的自身抗体仅针对单个IFN-I蛋白，而且水平相对较低。

基于小鼠模型的研究发现，给予靶向IFN-I受体或者广泛中和小鼠IFN-I蛋白的抗体，确实会增强免疫治疗的效果，即使是对免疫治疗耐药的小鼠模型也是如此。组织学分析结果也显示，接受泛IFN-I中和抗体治疗的小鼠体内，产生IFN 和TNF的多功能CD8阳性T细胞比例增加。

值得注意的是，他们还发现一个之前未报到与免疫治疗有关的新靶点 TL1A，中和TL1A的自身抗体在响应免疫治疗的患者样本中水平较高，阻断TL1A联合PD-1抑制剂，可以增强PD-1抑制剂的治疗效果。此外，这个研究还发现，靶向IFN-I和IFN-III等信号通路的自身抗体，在不同癌症类型之间，预测免疫治疗反应的效果保持一致。

在研究的最后，他们还分析了自身抗体与免疫治疗的免疫相关不良事件之间的关系，结果没有发现显著的相关性。

总的来说，这项研究成果揭示了，体液免疫与检查点抑制剂之间存在着比以往认识的更为深刻的相互作用。这一发现不仅有助于寻找到更有可能从免疫治疗中获益的癌症患者，还有助于提升免疫治疗效果新药的研发（模拟自身抗体的效果）。

参考文献：

[1].Dai Y, Aizenbud L, Qin K, et al. Humoral determinants of checkpoint immunotherapy. Nature. Published online July 23, 2025. doi:10.1038/s41586-025-09188-4

[2].https://www.yalecancercenter.org/news-article/new-insights-into-why-immunotherapy-works-for-some-patients-with-cancer-not-others/

[3].Wang EY, Dai Y, Rosen CE, et al. High-throughput identification of autoantibodies that target the human exoproteome. Cell Rep Methods. 2022;2(2):100172. doi:10.1016/j.crmeth.2022.100172