Science子刊：一类RNAi疗法降低HBV抗原和DNA水平同时激活免疫系统，有望终结HBV感染

每年夺走超过一百万生命的病毒（HBV）是一种极其狡猾的病毒，即使在治疗后也常常潜伏并死灰复燃。然而，得益于一类新药的出现，它的好运气可能快到头了。

在一篇发表于Science Translational Medicine杂志的论文中，来自圣路易斯大学的研究人员报告称，一类名为RNA干扰（RNAi）疗法的药物代表了慢性HBV感染治疗领域的重大进展。它们通过作用于HBV病毒抗原、沉默这种病毒并帮助重振人体反应，从而扩展了现有的治疗策略。这些药物很可能与其他药物联合使用。他们希望，将它们加入药物联合疗法能让我们更接近功能性治愈。

尽管针对这种已在全球范围内慢性感染约2.56亿人的HBV存在有效的疫苗和治疗方法，但迄今为止，科学家们仍未找到治愈之法。大多数成年期感染HBV的人能立即清除病毒。但对一些人，尤其是婴儿期感染的人来说，感染会持续存在。慢性感染可导致肝损伤、和。HBV最常通过血液、性接触或母婴传播。

科学家们认为，如果不接受治疗，慢性HBV感染者中有20%至40%将因此死亡，通常死于肝衰竭或肝癌。作为一种持续数十年的渐进性疾病，由HBV感染引起的乙型肝炎导致了全球一半的肝癌病例，并侵蚀，引起肝纤维化和肝硬化。

功能性治愈意味着在治疗后至少六个月内，消除HBV DNA和一种名为乙肝表面抗原（HBsAg）的病毒蛋白（它在血液中高水平积累）。如果你实现了这一点，这种病毒就极不可能卷土重来。这相当于对这种病毒的自然清除。这个人未来出现健康问题的风险不会比那些曾患急性感染后又清除这种病毒的人高多少， 该论文的作者之一、圣路易斯大学医学院分子微生物学和免疫学教授John Tavis博士解释道。

医生和科学家们若能向患者提供功能性治愈，将会欣喜若狂。即便如此，他们并不将其描述为真正的治愈，原因有二。 95%成年期感染HBV的人会经历轻微的肝炎，然后清除这种病毒， Tavis说。 但是，即使是这些人，有时体内也会保留一些具有复制能力的HBV。如果他们处于免疫抑制状态，这种病毒就可能卷土重来。这是阻碍它成为真正治愈的一个方面。另一个方面是，当一个人感染HBV时，其部分病毒DNA会永久插入到人体的DNA中。虽然这个片段无法复制，但它仍能产生一些病毒抗原，并且可能致癌。

尽管如此，功能性治愈仍将挽救数百万生命，并最终限制这种病毒的传播。研究人员相信，人们可能正在接近实现这一目标的策略。

三管齐下的攻击

论文作者们表示，功能性治愈很可能通过多种药物联合治疗来实现。除了阻止病毒复制的复制抑制剂（replication inhibitors）外，他们特别看好干扰病毒抗原产生的药物。这一策略的第三条途径是利用能刺激免疫系统的药物，动员人体自身力量来对抗HBV。

在回顾了这种病毒的机制和现有药物类别后，他们认为，作为病毒蛋白的病毒抗原（viral antigens）不仅参与病毒的形成和复制，还起到抑制免疫系统的作用。

如果免疫系统被抑制，你的身体就难以控制感染， Tavis说。 这就像你的身体绑住一只手在跟HBV战斗。

我们对其中一些RNAi药物感到非常兴奋，因为它们似乎具有双重作用模式：既抑制病毒抗原，又能激活免疫系统。我们评估了一款名为Bepirovirsen（由葛兰素史克研发）的药物，它不仅能在停药后仍抑制HBV长达数月，还具有第二种机制 触发免疫系统介入并协助工作。我们希望通过清除病毒抗原，来消除HBV病毒设下的烟幕 即血液中所有那些多余的病毒蛋白。然后，我们希望在阻断病毒复制的同时，激活免疫系统， Tavis说。 如果我们同时做到这三件事，最终将清除HBV。

通过评估目前处于临床试验阶段的药物数据，研究人员相信功能性治愈可能指日可待。 那么，我们离目标还有多远？在临床试验中，现有的最佳联合疗法（通常包含这些RNAi药物）在大约一年到一年半的治疗后，治愈率在30%左右， Tavis说。 这比标准治疗约5%的治愈率好太多了。所以，我们正在稳步前进。尽管尚未完全实现，但考虑到我们所面临问题的复杂性，这前景非常光明。 （100yiyao.com）

参考文献：

Matteo Iannacone et al, , Science Translational Medicine (2025). DOI: 10.1126/scitranslmed.adv3678.