Cell：新研究表明拉帕司他有望治疗隐孢子虫感染

来源：100医药网 2025-07-28 10:22

肠道寄生虫隐孢子虫（Cryptosporidium）是一个恶毒的入侵者，它隐藏在肠道内壁的细胞中，造成肠道损伤。

隐孢子虫感染可能危及生命，尤其是对儿童而言， 弗朗西斯克里克研究所隐孢子虫病实验室负责人 Adam Sateriale 解释道。 即使是轻度感染也存在长期的风险，导致生长迟缓和其它长期后果。

隐孢子虫入侵并在肠道上皮细胞内繁殖，引起严重腹泻。这对流行地区的儿童和系统较弱的人来说尤其危险。尽管它对全球公共卫生有重大影响，但目前尚无完全有效的治疗方法。这种寄生虫入侵者通过操纵生物途径并劫持宿主的代谢，进化出在人类肠道中生存的能力。如今，在一项新的研究中，Adam及其团队开发了一种方法来绘制这种复杂的生存路线图，并切断隐孢子虫最重要的生命线。相关研究结果发表在《细胞》杂志上。

在一场长达一年的科学马拉松中，论文第一作者 Bishara Marzook 与弗朗西斯克里克研究所高通量筛选平台的 Ok-Ryul Song 合作，设计并构建了一个能够揭示隐孢子虫生存网络的实验。

他们使用CRISPR基因编辑技术进行了一项全基因组规模的筛选实验，系统地逐一关闭人类肠道细胞中近20,000个蛋白质编码基因。他们然后用隐孢子虫感染这些细胞，观察每个基因如何影响这种寄生虫的生存。

代谢转折点

Bishara 和 Ok-Ryul 发现，一组参与制造的基因对这种寄生虫的生存有显著影响。但其中一些基因似乎能阻止隐孢子虫，而另一些则增强了这种寄生虫的生长能力。

这种平衡取决于胆固醇合成途径中的一种分子，称为角鲨烯（squalene）。去除角鲨烯合成之前的基因会阻断感染，而去除角鲨烯合成之后的基因则会促进感染。

角鲨烯从我们皮肤的腺体中分泌出来，已知具有保护作用，特别是对抗氧化应激。该团队发现角鲨烯在肠道中也扮演着类似的角色：当角鲨烯水平高时，活性氧（氧化应激的标志）水平低，反之亦然。

人类控制氧化应激的主要方式是通过一种名为谷胱甘肽（glutathione）的分子。这种抗氧化剂对于限制氧化损伤至关重要，几乎所有生物体都有能力制造它。令人惊讶的是，该团队发现，虽然隐孢子虫使用谷胱甘肽，但它无法自己制造。这使得这种寄生虫依赖于肠道细胞提供的谷胱甘肽，并且特别容易受到氧化应激的影响。

正如 Bishara 所解释的那样： 在隐孢子虫进化的某个阶段，它失去了产生谷胱甘肽的能力，转而劫持宿主对这种必需分子的生产。这可能是隐孢子虫节省能量用于其他过程的一种聪明方式，但我们已经证明这也可能是它的致命弱点。

被遗忘的药物击中正确靶点

在确定了这种关键的生存途径后，该团队随后寻找切断这条生命线的方法。当筛选靶向胆固醇合成的药物时，他们发现了一种先前被放弃的药物，该药物显示出前景，因为它能直接阻断角鲨烯的产生。当给感染了隐孢子虫的小鼠使用这种名为拉帕司他（lapaquistat）的药物时，它减轻了感染并阻止了进一步的肠道损伤。

拉帕司他已经有大量的安全性数据，这使得加快临床试验进程更容易， Adam补充道。他如今已与赞比亚的研究人员和临床医生合作，对这种被遗忘的药物进行测试。

对 Bishara 来说，这个遗传秘密还有更多值得探索的地方。 我们如今拥有一个庞大的数据集，显示了人类肠道细胞中几乎每一个基因如何影响隐孢子虫感染。除了胆固醇合成途径之外，我们如今正开始研究影响这种寄生虫的其他宿主特性，为进一步的研究打开新的大门，并关闭寄生虫生存的大门。 （100yiyao.com）

参考文献：

N. Bishara Marzook et al, , Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.07.001.