《自然》：从不吸烟，肺癌从哪来？迄今最大规模基因组分析显示，空气污染是重要诱因，还有原因不明的特征突变

《自然》：从不吸烟，肺癌从哪来？迄今最大规模基因组分析显示，空气污染是重要诱因，还有原因不明的特征突变

来源：代丝雨 2025-07-05 10:31

《自然》杂志发表了来自美国国家癌症研究所科研团队的论文，Sherlock-Lung研究是迄今为止规模最大的LCINS患者癌症基因组图谱研究，整合了28个地区871名未经治的LCINS病理样本。

分析结果显示，不同地区LCINS患者具有显著不同的突变类型，东亚患者常见EGFR和TP53突变，台湾患者具有特征性的马兜铃酸暴露相关的SBS22a突变，肺腺癌中最常见的单碱基置换突变SBS40a来源尚不明确。

值得关注的是，研究并未发现支持二手烟暴露与特定驱动突变或突变特征之间存在联系，空气污染水平较高地区的患者却表现出了显著的突变水平升高、类型也更加复杂，其中吸烟相关的SBS4增加了3.9倍，时钟样突变SBS5增加了76%。

也就是说，在LCINS的发展中，空气污染或许占了相当大的驱动比例。

研究对871名从未吸烟且未经治疗的患者进行了全基因组测序，肿瘤样本平均测序深度88倍，匹配样本测序平均35倍。患者中79%为女性，35.5%为东亚血统，主要来自中国香港、中国台湾、韩国和加拿大，84.6%的病例为肺腺癌。有458名患者进行了被动吸烟信息调查，其中250人曾暴露于二手烟环境。

分析结果显示，突变负荷在不同地理区域和组织学类型中存在显著差异。接下来我们主要讨论肺腺癌。最常见的突变特征是SBS40a，占比达28.2%，原因未明；约5%样本存在吸烟相关突变SBS4。

研究者发现，在东亚患者，尤其是台湾地区的患者中，显著富集马兜铃酸暴露相关的SBS22a突变，而且常见于早期克隆，说明是致癌初始事件。SBS22a也常与SBS12、ID23（马兜铃酸）及ID3（吸烟）共现。

驱动突变以EGFR（52.2%）和TP53（30.5%）最常见，KRAS突变率为6.5%。EGFR和TP53突变在东亚人中更常见，KRAS则在欧美人中更频繁，达东亚患者的3.8倍。

鉴于二手烟一直被认为是LCINS的重要驱动因素，研究者对比了队列中被动吸烟者与未接触二手烟的患者，但意外地发现，虽然被动吸烟者体内SBS突变数量略有增加、且肿瘤端粒长度相对正常组织有所缩短，但并未发现二手烟暴露显著关联特定突变特征或驱动基因突变，且与吸烟者肺癌中常见的吸烟相关突变特征SBS4几乎无关。可以认为二手烟对LCINS的致突变影响较小。

相对的，空气污染可能是更有危害的环境诱因。分析结果发现，长期暴露于高水平空气污染与LCINS患者中体细胞突变负荷显著增加、端粒明显缩短有关，且与PM2.5呈剂量-反应关系，SBS5、SBS4和ID3最为显著，常见TP53突变。

总体而言，本研究首次在全球尺度上描绘了LCINS 的突变景观，强调了空气污染与特定突变特征之间的关联，提出其可能既作为致突变源，也作为肿瘤扩增的促进因素，为肺癌预防、治疗和环境管控提供了关键科学依据。