JCI：多组学助力科学家阐明诱发人类高血压的关键分子机制

来源：100医药网 2025-06-24 14:43

在当今快节奏的生活中，高血压如同一位悄然行进的 隐形杀手 ，对全球约 10 亿人口的健康构成了严重威胁，并且患病人数仍在持续攀升。高血压不仅会对心血管系统造成损害，还会波及肾脏、大脑等重要器官，甚至可能危及生命。近年来，随着基因组学与表观遗传学技术的迅猛发展，科学家们开始从遗传和表观遗传学角度深入剖析高血压的发病机制，期望能为这一顽疾的治疗带来新的曙光。

近日，一篇发表在国际杂志Journal of Clinical Investigation上题为 Epigenetic alteration of smooth muscle cells regulates endothelin-dependent blood pressure and hypertensive arterial remodeling 的研究报告中，来自密歇根大学等机构的科学家们通过研究深入揭示了表观遗传酶 JMJD3 在调控血管平滑肌细胞（SMCs）功能以及影响血压和动脉重塑方面的重要作用，为高血压治疗开辟了新的视野。

精巧的实验设计

为了深入理解 JMJD3 在高血压中的作用，科研人员首先从大规模全基因组关联研究（GWAS）入手，筛选出与血压紧密相关的 JMJD3 基因。通过精细定位技术，他们锁定了 rs62059712 这一关键遗传变异位点。研究表明，这一变异位点的不同等位基因会对 JMJD3 启动子的活性产生显著影响，进而调控 JMJD3 基因的表达水平。

科研团队利用 CRISPR/Cas9 基因编辑技术构建了特异性敲除 JMJD3 的小鼠模型，并结合高通量测序技术，精准捕捉了 JMJD3 敲除对血管平滑肌细胞基因表达图谱的改变。荧光素酶报告基因实验结果显示，rs62059712 的小 C 等位基因能够显著增强 JMJD3 启动子的活性，而主要的 T 等位基因则会抑制其活性。进一步的动物实验发现，敲除小鼠血管平滑肌细胞中的 JMJD3 基因后，小鼠血压显著升高，这明确表明 JMJD3 在调节血压方面发挥着至关重要的作用。

rs62059712小C等位基因会通过增强SP1的结合来增加JMJD3的转录

研究人员通过染色质免疫沉淀（ChIP）技术深入探究了 JMJD3 对血管平滑肌细胞中关键基因表达的调控机制。

研究发现，JMJD3 可以与多个血管平滑肌细胞特异性基因的启动子区域发生特异性结合，其中包括 ACTA2、TAGLN、CNN1 和 MYH11 等基因。这些基因在维持血管平滑肌细胞收缩功能和正常表型方面至关重要。

实验结果显示，敲低 JMJD3 表达会导致这些关键基因的表达水平下降，同时伴随着 H3K27me3 表观遗传标记在相应基因启动子区域的富集增加，表明 JMJD3 可能通过去除 H3K27me3 修饰来激活这些基因的表达。

此外，研究还发现 JMJD3 对内皮素受体 B（EDNRB）和内皮素受体 A（EDNRA）的表达具有重要影响。EDNRB 和 EDNRA 是调节血管平滑肌细胞收缩和舒张功能的关键受体，它们的表达失衡与高血压的发病密切相关。研究团队发现，在 JMJD3 敲除的血管平滑肌细胞中，EDNRB 表达水平显著降低，而 EDNRA 表达水平则显著升高，这种变化会导致血管平滑肌细胞收缩性增强，最终引发血压升高。

为了全面验证 JMJD3 在高血压发病过程中的作用，研究人员从多个维度对研究结论进行了验证。首先，他们对人类股动脉样本进行单细胞 RNA 测序分析，结果显示 JMJD3 与 EDNRB 在血管平滑肌细胞中的表达水平呈显著正相关，这与动物实验结果高度一致。

其次，通过 Western Blot 和免疫荧光实验，研究人员进一步确认了 JMJD3 敲除会导致 EDNRB 蛋白表达水平下降以及 EDNRA 蛋白表达水平上升。最后，在小鼠模型中，使用 EDNRA 特异性拮抗剂 BQ-123 能够显著逆转因 JMJD3 敲除引起的血压升高现象，这进一步证实了 JMJD3 通过调节 EDNRB 和 EDNRA 表达来影响血压的机制。

临床转化前景广阔

本研究不仅揭示了 JMJD3 在高血压发病中的关键作用，更为高血压的个性化治疗提供了极具前景的新靶点和策略。针对携带 rs62059712 主要等位基因的高血压患者，未来可以考虑开发针对 JMJD3 或内皮素受体的特异性药物，以实现精准调控患者的血压水平和改善动脉健康状况。此外，研究还凸显了多学科交叉在医学研究中的关键价值，通过融合基因组学、表观遗传学、分子生物学和动物模型等多种研究手段，科学家们能够全面深入地解析疾病的发病机制，为临床治疗提供坚实有力的支持。

总之，这项开创性的研究成果为高血压治疗领域注入了新的活力，未来有望通过针对 JMJD3 的深入研究和药物开发，为全球数以亿计的高血压患者带来更加有效的治疗方案和全新的健康希望。（100yiyao.com）

参考文献：

Kevin D. Mangum,Qinmengge Li,Katherine Hartmann, et al. , Journal of Clinical Investigation (2025). DOI:10.1172/JCI186146.