Nature：母体缺铁竟致胎儿性别反转!科学家揭秘铁元素在胚胎性别决定中的关键作用

来源：100医药网 2025-06-09 11:07

在现代医学研究中，胚胎性别决定的机制一直是科学家们探索的热点领域之一，传统观点认为，胚胎性别的决定主要由性染色体上的基因决定，如Y染色体上的Sry基因。

然而，一篇发表在国际杂志Nature上题为 Maternal iron deficiency causes male-to-female sex reversal in mouse embryos 的研究报告中，来自日本大阪大学等机构的科学家们通过研究揭示了一个令人惊讶的新机制，即母体的铁元素水平竟会对胚胎性别的决定有着至关重要的影响，这一发现不仅为胚胎性别决定的研究开辟了新的视角，也为孕妇的营养提供了新的科学依据。

在哺乳动物中，性别的决定是一个复杂的过程，主要由性染色体上的基因调控。在小鼠中，Sry基因是决定雄性性别的关键基因，该基因的表达受到严格调控，仅在胚胎发育的特定时期（胚胎第10.5天至第12.5天）在特定的细胞（前支持细胞）中表达。

然而，近年来的研究发现，表观遗传调控在Sry基因的表达中也起着重要作用，特别是组蛋白去甲基化酶KDM3A，其能通过去除H3K9me2（一种抑制基因表达的组蛋白修饰）来激活Sry基因。铁元素在细胞中扮演着多种重要角色，包括参与氧化还原反应和DNA去甲基化等。JmjC家族的组蛋白去甲基化酶需要铁离子（Fe2+）作为辅因子来发挥其酶活性，然而，铁代谢与组蛋白去甲基化在胚胎性别决定中的具体作用尚不清楚。

为了探究铁代谢、组蛋白去甲基化和胚胎性别决定之间的联系，研究人员设计了一系列实验，他们首先在小鼠胚胎发育的关键时期（胚胎第11.5天）分离了表达NR5A1的性腺体细胞，并分析了这些细胞中铁代谢相关基因的表达情况。结果发现，与铁摄取和Fe2+生成相关的基因在NR5A1+细胞中表达量显著高于其他细胞类型，这就表明，铁元素在性腺体细胞中积累，或许对性别决定有重要作用。

在男性性别决定过程中，铁代谢途径是在胚胎性腺中唯一被激活的

于是研究人员进一步通过体外培养实验和基因敲除小鼠模型来验证这一假设，他们使用铁螯合剂（如去铁胺）处理XY性腺体，结果发现这会显著降低了Sry基因的表达并导致性腺体表达卵巢标记物；此外，通过条件性敲除铁摄取基因Tfrc或急性抑制孕鼠体内的铁水平，研究人员观察到了部分后代发生了雄性到雌性的性腺体性别反转。最令人震惊的发现是，当孕鼠长期摄入低铁饮食，并结合Kdm3a基因的杂合变异（本身无明显影响）时，部分后代出现了雄性到雌性的性别反转，这一结果揭示了母体饮食中铁水平与胎儿发育结果之间的直接联系。

研究人员还发现，铁代谢在KDM3A介导的雄性性别决定中起着关键作用，在铁缺乏条件下，Sry基因的表达受到抑制，这主要是因为H3K9me2的去甲基化过程受阻。通过遗传和化学方法恢复H3K9me2的去甲基化就能部分恢复Sry基因的表达从而逆转性别反转的现象。

这项研究首次揭示了母体铁水平对胚胎性别决定的直接影响，这一发现不仅丰富了我们对胚胎性别决定机制的理解，还强调了孕期营养管理的重要性。在全球范围内，孕妇缺铁性是一个普遍存在的问题，其影响着约35.5%的孕妇。这项研究提醒我们，孕妇在孕期应特别注意铁元素的摄入以确保胎儿的正常发育。此外，这项研究还为未来的研究提供了新的方向。比如，铁代谢可能还会影响其他发育过程中的基因表达，尤其是在涉及组蛋白和DNA甲基化的调控过程中，后期研究人员计划进一步探索铁代谢在胚胎发育中的其他潜在作用，并寻找可能的干预措施从而预防因铁缺乏导致的发育问题。

这项研究通过一系列精心设计的实验，揭示了母体铁水平在胚胎性别决定中的关键作用。研究人员发现，铁代谢通过影响组蛋白去甲基化酶KDM3A的活性，进而调控Sry基因的表达。这一发现不仅为胚胎性别决定的研究提供了新的视角，也为孕妇的营养管理提供了重要的科学依据。（100yiyao.com）

参考文献：

Okashita, N., Maeda, R., Kuroki, S.et al..Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09063-2