《细胞》：这种食物可能会让抗癌药失效!科学家发现，大豆皂苷的肠菌代谢物会增加药物代谢酶表达，致PI3K抑制剂过快代谢

《细胞》：这种食物可能会让抗癌药失效！科学家发现，大豆皂苷的肠菌代谢物会增加药物代谢酶表达，致PI3K抑制剂过快代谢

来源：奇点糕 2025-05-22 12:22

饮食是人体病生理过程的重要干扰因素，饮食能影响疾病进程和药物反应，已有不少临床前和临床研究探索了不同饮食方案或饮食联合药物抗癌的可行性。

在讨论不同饮食方案的时候，我们常常会将其极致简化为碳水化合物、蛋白质和脂肪三大营养元素的配比（比如聊生酮），但实际上食物中富含各种各样具有生物活性的化学物质，这些物质也可能具有独特的作用。

今日，《细胞》杂志发表了一篇来自普林斯顿大学Joshua D. Rabinowitz科研团队的论文，研究者们发现，豆类食物中富含的大豆皂苷竟然成了抗癌 刺客 ，大豆皂苷经肠菌代谢产生的大豆皂苷元能诱导肝细胞色素P450表达，加速PI3K抑制剂代谢，使其浓度不足抗癌阈值，损失抗癌活性。

相反，高碳水化合物、低植物化学成分的饮食能够与PI3K抑制剂形成协同作用，提升抗癌效果。使用抑制肠菌也有同样的效果。

咋说呢，我一看这食谱，不就是超加工食品吗，可见食物好坏也是得看环境啊。

为什么研究者们会关注到PI3K抑制剂呢？其实提到饮食干预+物的联合，PI3K抑制剂可有一个绝佳的案例。

让我们先来复习一下PI3K抑制剂的作用原理。

磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）是一种作用十分广泛的蛋白，参与细胞生长、增殖、分化等多种生理过程，PI3K的过度活跃就会导致癌症的发生，其编码基因PIK3CA也是最常见的人类致癌突变基因之一。

然而PI3K抑制剂的临床效果却不算很好。PI3K家族参与调节糖代谢，介导了几乎所有细胞的胰岛素反馈通路，抑制PI3K会导致暂时的，这促使胰腺代偿分泌胰岛素，反而会再次激活PI3K通路，抵消药物作用。

一般来说，我们可能会把重点放在生酮饮食的极低碳水占比上，并把这套组合拳的效果全归功于对糖代谢的把控。不过普林斯顿的研究者们在复盘时发现了一个问题，小鼠的标准鼠粮主要由玉米、黄豆、小麦、鱼粉等未精制的食物制成，而小鼠的生酮套餐却是由更纯化的成分，如油类和源自牛奶的酪蛋白制成。

这就相当于你在吃粗粮蔬果，我在吃薯条炸鸡，二者之间相差的可不只是油碳水那么简单。要知道，食物中含有超过26000种不同的化合物，很多都具有生物活性并能够影响人类健康，我们耳熟能详的就有类黄酮、萜类、生物碱、多酚等等，说不准就有一类或几类参与了PI3K和生酮的协作。

为了搞清楚是否有这样的隐藏角色，研究者们设计了一种富含碳水化合物的对照纯化饮食（CPD），营养成分配比与普通饲料相当，但均由纯化成分构成，属于小鼠的超加工食品了。

实验选择的是已经获批准的一种PI3K 抑制剂alpelisib和KPC异种移植模型。实验结果显示，相较普通鼠粮，生酮饮食显著增加了alpelisib的抗肿瘤活性；而CPD竟然也与alpelisib有显著的协同作用，小鼠生存期翻倍，效果与生酮组相近。单独CPD并没有抗癌效果。

CPD的这一作用在广谱PI3K抑制剂buparlisib和PI3K 抑制剂taselisib中也存在，研究者还测试了MCF-7和SUM159，均发现了CPD可增强PI3K抑制剂活性。

研究者分析了小鼠的血药浓度，发现CPD能够显著增加小鼠血清中alpelisib的水平，峰值增加1.5-2倍，谷值则增加了30-70倍。进一步分析结果显示，在普通鼠粮组中，每日给药alpelisib，仅在给药最初浓度能够达标，但随后就会下降到最低有效浓度以下；而CPD小鼠可以始终保持药物浓度足以抑制PI3K信号和肿瘤生长。

CPD有什么魔力？CPD组小鼠给药后，血糖和胰岛素反应并没有异常，反倒比普通鼠粮组还高些。这下和胰岛素反馈通路是没有关系了，那么是什么在搞事呢？

是的你猜对了，说到饮食，那肯定离不开肠道微生物啊。而且肠菌也有干预药物代谢的先例。使用氨苄青霉素、新霉素、万古霉素、甲硝唑（ANVM）组合处理小鼠，在普通鼠粮组中也能达到CPD的增强效果。

研究者检测了药物代谢关键地肝脏，发现多种细胞色素P450（CYP）表达改变，其中就包括人类的主要药物代谢酶CYP3A4的小鼠同源物Cyp3a11。

CYP3A催化C-羟基化反应，此前都认为这一过程不是alpelisib的主要清除途径，但是研究者在食蟹猴中的药代动实验发现结论正相反，看来之前的观点要更新了。

最后，研究者们尝试寻找参与PI3K抑制剂代谢的具体食物成分，经过一番排查后锁定了来自大豆蛋白的大豆皂苷。简单来说，大豆皂苷经肠菌代谢后产生了大豆皂苷元，后者诱导肝脏药物代谢酶CYP表达，导致PI3K抑制剂加速清除，以至于无法实现持久的抗肿瘤效果。

研究者在讨论中指出，药物暴露传统通过药物曲线下面积评估，但实际应用中有的药物依赖峰值浓度起效，有的药物则需要维持在最低起效浓度以上。比如本研究的药理学实验部分就发现alpelisib浓度需要维持在2 M以上，在这一水平线上下的波动会影响疗效。

如何避免药物浓度波动将会是PI3K抑制剂能否成功的关键，简单粗暴地增加药物剂量显然并不可取，在原有基础上通过饮食或肠菌进行干预可能是更好的选择。