Nature子刊：李佳/臧奕团队揭示糖尿病促进焦虑的分子机制

来源：生物世界 2025-05-11 14:32

是一种重大且持续存在的全球健康挑战。流行病学研究表明，焦虑障碍属于最常见的精神疾病之一，对一亿糖尿病患者构成严重威胁。在遗传上易患糖尿病的啮齿动物中，也观察到了焦虑样行为增多。在糖尿病相关因素中，中枢胰岛素抵抗与认知缺陷有关，并曾被认为是焦虑障碍的一种潜在诱因。然而，通过特异性敲除小鼠脑部的胰岛素受体，并未导致年轻小鼠出现焦虑样行为。

胰岛素对行为的影响也受到性别差异的影响，这表明其他糖尿病因素可能参与焦虑症的形成。是糖尿病的另一个特征；然而，其对焦虑症的影响仍不完全明确。

在这项最新研究中，研究团队确定了高血糖是通过 CCL2 依赖机制导致焦虑障碍发展的一个主要原因。通过采用互补策略，研究团队证明了在链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠中，神经元特异性（而非外周）的 CCL2 介导了焦虑样行为。

从机制上来说，该研究发现，CCL2 通过与其受体 CCR2 的结合，激活神经免疫细胞，尤其是小胶质细胞和外周入侵的单核细胞，诱导神经炎症，并进一步加剧焦虑行为。药理学干预实验显示，广谱神经免疫抑制剂及 CCR2 抑制剂均能有效缓解焦虑症状。此外，在高脂诱导的糖尿病小鼠中，该 TonEBP-CCL2-焦虑信号轴仍然存在，且非胰岛素依赖的降糖药物可改善焦虑表型。

高血糖诱导神经元中 TonEBP 依赖的 CCL2 表达，CCL2 通过与其受体 CCR2 的结合，激活神经免疫细胞，尤其是小胶质细胞和外周入侵的单核细胞，诱导神经炎症，并进一步加剧焦虑行为。而广谱神经免疫抑制剂及 CCR2 抑制剂均能有效缓解焦虑症状。在高脂饮食诱导的糖尿病小鼠，同样发现了TonEBP-CCL2-焦虑信号轴的存在，且不依赖于胰岛素信号传导。此外，研究团队还发现，中央前额叶皮层和腹侧海马脑区的神经元特异性 CCL2 过表达协同诱导了焦虑样行为，表明了其对糖尿病小鼠的脑区特异性影响。

最后，通过糖尿病患者的转录组学分析，研究团队确认了神经元 TonEBP-CCL2 信号轴及相关炎症通路在糖尿病患者大脑中均被上调，表明该机制可能在临床上具有重要意义。

总的来说，该研究揭示了高血糖会特异性地增加神经元中的 CCL2 表达，从而导致焦虑行为，这为糖尿病与精神健康障碍之间的关联提供了新见解。

中国科学院上海药物所-中国药科大学联培博士研究生潘凯俊为论文第一作者，中国科学院上海药物所李佳研究员和临港实验室臧奕研究员为论文共同通讯作者。此外，李佳课题组博士后纵海潮、张咏梅、漆莹贝，副研究员汪翰林，研究生高雅楠、陈文港、周婷、赵晋雯、尹涛和郭浩然亦有重要贡献。