Cell：震惊!首次发现肠道微生物释放抗癌胆汁酸，阻断雄激素信号传导，从而增强T细胞的癌症杀伤能力

来源：100医药网 2025-04-19 09:28

威尔康奈尔医学院研究人员领导的一项临床前研究表明，人类肠道中天然存在的细菌（称为肠道菌群）可以将衍生的胆汁酸转化为强大的代谢产物，从而通过阻断雄激素信号传导来自增强抗癌力。相关研究结果发表在Cell杂志上。

论文共同通讯作者、威尔康奈尔医学院胃肠病与肝病学系医学免疫学副教授Chun-Jun Guo博士说， 我对我们的发现感到非常惊讶。据我所知，以前没有人发现像这些胆汁酸这样的分子可以以这种方式与雄激素受体相互作用。

初级胆汁酸由肝脏产生并释放到肠道中，在肠道中，不同的细菌群体共同作用以改变其化学结构。人们猜测这些肠道微生物修饰可能会影响胆汁酸的功能以及与人类信号通路的相互作用。为了验证这一观点，研究人员着手探索细菌对胆汁酸的全部修饰程度，并了解这些变化如何影响它们的生物学作用。

事实证明，肠道细菌具有转化胆汁酸的巨大潜力。Guo博士说， 我们发现了50多种不同的胆汁酸分子被肠道菌群修饰，其中许多以前从未被发现过。

这些新发现的结构可能为新的生物学见解打开大门，特别是在它们如何与感知胆汁酸的人类受体相互作用方面。鉴于胆汁酸与睾酮和雌激素等性激素共享相同的类固醇骨架，这种结构相似性为研究人员提出了一个有趣的问题：这些微生物修饰的胆汁酸是否也会与体内的性激素受体相互作用？Guo 博士说， 当时这似乎是一个疯狂的想法。

令人惊讶的是，答案似乎是肯定的。当研究人员测试他们发现的56种改变的胆汁酸时，他们发现了一种拮抗雄激素受体的胆汁酸，其中雄激素受体是一种与性激素相互作用以调节人类发育许多方面的分子。当他们测试了另外44种先前已被表征的微生物群修饰胆汁酸时，他们发现另外三种作用相似。

这一意外发现为研究人员提出了令人兴奋的新问题：哪些特定细胞受到了胆汁酸改变的影响，以及这些改变的胆汁酸分子可能会影响哪些生物学功能。

除了在发育中的作用外，雄激素受体还存在于某些免疫细胞中，包括CD8 T细胞。先前的研究表明，阻断这种受体可以增强这些免疫细胞对抗肿瘤的能力。研究人员想知道这些胆汁酸是否可以通过结合并灭活雄激素受体来重现这种效应。

为了验证这一想法，他们用这些化合物治疗患有的小鼠，并观察到了有效的抗肿瘤反应。进一步的分析表明，这些修饰的胆汁酸特异性地提高了T细胞的活性，其中T细胞是最适合杀死癌症的免疫细胞。

论文共同通讯作者、威尔康奈尔医学院医学免疫学助理教授Nicholas Collins博士说， 我们的研究结果表明，这些改变的胆汁酸通过增强T细胞在肿瘤内生存和摧毁的能力，有助于缩小肿瘤。

论文共同通讯作者David Artis博士说， 这项研究强调了人类宿主与其肠道菌群之间深刻而不断发展的伙伴关系，强调了将微生物活性纳入未来癌症疗法设计的重要性。这也体现了多学科合作在推动微生物组科学深入了解宿主-微生物相互作用方面的力量。

这一发现为增强杀伤肿瘤的免疫反应开辟了令人兴奋的新可能性。研究人员建议，潜在的方法包括在治疗前向癌症患者引入特定的肠道微生物，或直接给予抗癌胆汁酸作为治疗的一部分。尽管这些化合物仍需在人体中进行测试，但是他们乐观地认为，胆汁酸最终可能成为有效癌症治疗的关键成分，尤其是与现有的治疗方法相结合时，产生更强大的影响。

然而，重要的问题仍然存在。例如，已知会影响肠道菌群组成的饮食会如何影响这些胆汁酸的产生？除了抗癌特性外，这些阻断雄激素受体的胆汁酸对健康人可能有什么生理作用？

研究人员如今专注于使用先进的技术对肠道共生细菌进行基因工程，精确控制这些有益分子的合成和释放，旨在了解这些肠道菌群衍生的阻断雄激素的胆汁酸对宿主产生的更广泛的生理影响。（ 100yiyao.com）

参考资料：

Wen-Bing Jin et al, , Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.02.029.