Nature：科学家揭示染色体端粒保护新机制——RAP1分子如何阻止端粒融合？

来源：100医药网 2025-04-19 10:21

在当今快节奏的生活中，人们越来越关注健康和长寿，而细胞的衰老与染色体端粒的缩短密切相关，端粒的保护机制一直是科学家们研究的热点。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为 Chromosome end protection by RAP1-mediated inhibition of DNA-PK 的研究报告中，来自英国癌症研究院等机构的科学家们通过研究揭示了染色体端粒保护的新机制，特别是RAP1如何通过抑制DNA-PK的活性来防止端粒融合，这一研究发现为科学家们理解细胞衰老和癌症的发生提供了新的视角。

端粒是染色体末端的保护结构，其在细胞分裂过程中逐渐缩短，最终导致细胞衰老或癌变。DNA-PK（DNA依赖性蛋白激酶）在非同源末端连接（NHEJ）过程发挥着关键作用，但其在端粒处的活性需要被严格调控从而防止端粒发生融合。然而目前对于端粒如何特异性地抑制DNA-PK活性的机制，研究人员尚不清楚，这项研究中，研究人员旨在揭示RAP1（端粒保护蛋白复合体shelterin的组分之一）如何通过与DNA-PK相互作用从而抑制其在端粒处引发的NHEJ过程，进而保护染色体端粒免受融合。

在小鼠和人类细胞的端粒中，RAP1和Apollo能冗余地阻止cNHEJ

文章中，研究人员以小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）和人类非转化细胞RPE-1为实验对象，通过CRISPR-Cas9基因编辑技术敲除或突变RAP1和Apollo基因，从而观察端粒融合情况。实验中，研究人员利用端粒荧光原位杂交（FISH）技术检测染色体端粒的融合情况，并通过生化实验和冷冻电镜技术解析了RAP1与DNA-PK在端粒处的相互作用机制。

研究结果表明，RAP1与TRF2（另一种shelterin组分）能形成复合体并直接抑制DNA-PK在端粒处的NHEJ功能；具体而言，RAP1能通过其BRCT结构域与KU70的vWA结构域相互作用从而阻止DNA-PK招募LIG4（连接酶4），并能抑制端粒融合。在小鼠和人类细胞中，RAP1与Apollo核酸酶能共同作用，通过两条平行的途径抑制端粒处的NHEJ过程。此外，冷冻电镜结果表明，RAP1的Myb结构域与DNA结合，而BRCT结构域则与KU70能相互作用从而形成一种稳定的复合体，并能阻止LIG4的招募。

这一研究发现不仅揭示了RAP1在端粒保护中的关键作用，还为理解端粒如何特异性地调控DNA-PK活性提供了分子机制。此外，该研究还扩展了研究人员对DNA双链断裂修复过程中路径选择调控机制的认识，并为开发新的抗癌策略提供了潜在的靶点。

综上，本文研究中，研究人员通过多学科交叉方法揭示了RAP1在染色体端粒保护中的重要作用，研究者指出，RAP1能通过与TRF2协同作用从而直接抑制DNA-PK的NHEJ功能，并防止端粒融合；这一发现不仅为理解细胞衰老和癌症发生机制提供了新的视角，还为开发新的抗癌治疗策略提供了潜在的靶点。在未来的医学研究中，深入探索RAP1的功能及其调控机制有望为延缓细胞衰老和治疗癌症提供新的思路和方法，正如科学家们在追求健康长寿的道路上不断探索，他们也在微观世界中不断揭开生命的奥秘，并为人类的健康和福祉贡献力量。（100yiyao.com）

参考文献：

Eickhoff, P., Sonmez, C., Fisher, C.E.L.et al..Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-08896-1