Cancer Discov：阻断特殊酶类的功能或能改善黑色素瘤免疫疗法的治疗结局

来源：100医药网 2025-04-15 11:29

在癌症治疗的漫长征途中，治疗犹如一束曙光，为众多患者带来了新的希望；尤其是针对瘤这种极具侵袭性的皮肤癌，免疫检查点阻断疗法（ICB）在过去十年间取得了令人瞩目的进展，然而现实总是不尽如人意，大约65%的患者对这种疗法毫无反应，这无疑给医生和患者都带来了巨大的挑战。免疫治疗的核心在于唤醒人体自身的免疫系统，让其去识别并攻击，在这个过程中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）扮演着关键角色；这些细胞就像是 双刃剑 ，一方面可以协助免疫系统对抗肿瘤，但另一方面其也可能被肿瘤 策反 从而抑制宿主机体的免疫反应，从而促进肿瘤的生长和转移。因此如何重新编程TAMs让其从 叛徒 变回 盟友 成为当前癌症治疗研究的热点之一。

近日，一篇发表在国际杂志Cancer Discovery上题为 Activated T cells break tumor immunosuppression by macrophage re-education 的研究报告中，来自鲁汶大学VIB研究所等机构的科学家们通过研究发现了一种名为血小板生成素D2合酶（HPGDS）的酶或在TAMs中表达，而且与免疫治疗抵抗密切相关，相关研究结果揭示了HPGDS在黑色素瘤免疫治疗中的重要作用，也为克服免疫治疗抵抗提供了新的思路。

文章中，研究人员通过对接受免疫检查点阻断疗法的黑色素瘤患者的基因表达进行分析后发现了一个有趣的现象，即在对治疗无反应的患者中，HPGDS的水平在治疗过程中持续处于高位，而在治疗有效的患者中，随着T细胞被激活并开始攻击肿瘤，HPGDS的表达则显著下调，这就表明，HPGDS可能是逃逸的关键因素之一。进一步实验表明，HPGDS能促进一种名为前列腺素D2（PGD2）的代谢产物的形成，而PGD2就像一个 间谍 ，其会干扰T细胞的正常功能从而使其无法有效攻击；换句话说，HPGDS能通过PGD2这条 暗线 来帮助肿瘤细胞躲过宿主机体免疫系统的追捕。

在TAMs亚群中识别出HPGDS

为了验证HPGDS在肿瘤免疫中的作用，Mazzone教授等人采用了多种实验手段，首先他们通过基因编辑技术在小鼠模型中特异性地敲除了TAMs中的HPGDS基因；结果发现，这些经过基因改造的小鼠在面对黑色素瘤时肿瘤生长速度明显减缓，而且肿瘤内的T细胞数量显著增加，且活性也更强，这就说明，一旦切断了HPGDS这条 暗线 ，T细胞就能重新获得攻击肿瘤的能力。更令人振奋的是，当研究人员将这种基因编辑的小鼠与现有的免疫检查点阻断疗法相结合时，发现治疗效果得到了显著提升，因此，HPGDS的抑制不仅能增强T细胞的抗肿瘤活性，还可能克服现有的免疫治疗抵抗问题。

除了基因编辑实验，研究团队还利用药物抑制剂对HPGDS进行了；在小鼠模型和人类化的肿瘤类器官模型中，他们发现，HPGDS抑制剂能显著抑制肿瘤生长并改善肿瘤异常，同时还能减少，这些结果进一步证实了HPGDS在肿瘤免疫中的关键作用，并为开发新的治疗策略提供了有力的证据。

本文研究不仅揭示了HPGDS在黑色素瘤免疫治疗中的重要作用，还为克服免疫治疗抵抗提供了新的靶点。HPGDS抑制剂或PGD2受体阻断剂有望成为新的物，既可以单独使用，也能与现有的免疫治疗药物联合应用，这对于那些对现有免疫治疗无反应的黑色素瘤患者来说无疑是一个巨大的福音。

当然，本文研究还处于早期阶段，后期研究人员还需要在临床试验中进一步验证这些发现的有效性和安全性，但无论如何，这项研究为科学家们打开了一扇新的大门，让他们看到了克服免疫治疗抵抗的希望。未来随着更多研究的深入，我们有理由相信，HPGDS抑制剂将成为抗癌武器库中的重要一员，从而为更多患者带来生的希望。HPGDS的发现就像是在黑暗中点亮的一盏明灯为科学家们指引着前进的方向。（100yiyao.com）

参考文献：

Rosa Trotta,Silvia Rivis,Shikang Zhao，et al. , Cancer Discovery (2025). DOI:10.1158/2159-8290.CD-24-0415.