PARP1降解新突破：180055精准打击肿瘤细胞且无DNA捕获效应，开启癌症治疗新曙光

来源：100医药网 2025-01-07 14:51

在癌症治疗的研究领域中，PARP1一直是备受瞩目的关键靶点。PARP1在DNA修复过程中扮演着极为重要的角色，它能够在检测到DNA损伤时，迅速结合到损伤位点，催化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）分解，进而引发一系列修复反应。基于PARP1这一关键作用，PARP抑制剂应运而生，并且在临床试验中取得了一定的成果，部分药物已获批上市。

然而，PARP抑制剂在临床应用中存在着不容忽视的问题。其主要通过两种机制发挥作用，一是抑制PARP1的酶活性，阻碍DNA单链断裂修复；二是造成DNA捕获现象，使DNA-PARP1复合物持续存在，干扰其他酶对DNA单链断裂的修复，进而可能导致双链断裂，影响基因组完整性和细胞活力。更为棘手的是，PARP抑制剂的脱靶效应会引发一系列不良反应，如对PARP2的抑制可能导致，对tankyrases的抑制会引起恶心、呕吐和消化不良等症状，这严重限制了其临床应用。

在此背景下，PROTAC技术成为了研究的新方向。PROTAC分子由与目标蛋白结合的配体、与E3泛素连接酶结合的配体以及连接两者的连接子组成，能够利用细胞内的泛素-蛋白酶体系统降解特定目标蛋白，为解决PARP抑制剂的局限性带来了希望。

近期，同济大学研究团队在Cell Death Dis发表了题为Minimizing DNA trapping while maintaining activity inhibition via selective PARP1 degrader的研究论文，成功合成了基于Rucaparib和VHL配体的PROTAC 180055，能高效、选择性地降解PARP1并抑制其酶活性，避免DNA捕获效应，在体外和体内对携带BRCA突变的有杀伤作用且对正常细胞影响小，是极具潜力的癌症治疗药物。

在研发过程中，研究人员首先对多种组合进行了探索。最初尝试以Olaparib、Niraparib、Rucaparib作为PARP1结合剂合成PROTAC降解剂，结果发现180055（以Rucaparib为结合剂）在降低细胞内PARP1表达水平方面效果显著，而其他两种化合物效果不佳。同时，将180055中的VHLE3连接酶配体替换为CRBNE3连接酶配体得到的化合物180108，其降解PARP1蛋白的能力也十分有限。

进一步研究发现，Rucaparib结构中的仲胺部分位于溶剂暴露区域，在此处进行连接子连接无需过多结构修饰。于是研究人员连接了不同长度和类型的连接子与VHLE3连接酶配体，经过大量实验，最终确定了180055所采用的含8个碳原子直链烷基连接子为最佳选择，即使连接子长度仅有微小差异，也会对降解效果产生极大影响。

180055在多个方面展现出了卓越的性能。它能够在多种癌症细胞系中有效降解PARP1，在T47D和MDA-MB-231细胞系中的半最大降解浓度（DC50）分别为180 nM和240 nM，且在处理12小时后即可引发PARP1降解，这种降解效果可持续72小时，并且具有可逆性，其作用机制依赖于泛素-蛋白酶体系统。通过一系列严谨的实验验证，如单独使用Rucaparib或VH032不能诱导PARP1降解，而联合使用MG132可抑制180055诱导的降解等，充分证明了这一点。

图1：180055诱导PARP1降解

在特异性方面，基于质谱的定量蛋白质组学分析表明，180055对PARP1降解具有高度特异性，对PARP家族的其他成员如Tankyrase和PARP2并无降解作用。在酶活性抑制上，180055能够有效防止细胞内NAD耗尽，并且抑制PARP1酶活性，减少PAR化蛋白合成。

图2：180055阻断了PARP1的催化活性

在细胞保护和抗肿瘤效果方面，180055表现同样出色。与Rucaparib相比，它能显著减少PARP1在染色质上的捕获，降低DNA损伤，对细胞周期G2期的阻滞作用也较弱。在体外实验中，对BRCA1突变的MOLT4细胞具有显著的细胞毒性，而对正常心肌细胞系毒性较低。在体内缺陷NSG小鼠的MOLT4和A2780肿瘤异种移植模型实验中，180055与Rucaparib均能抑制肿瘤生长，但180055副作用更小，不会引起明显的体重减轻，对血液指标如红细胞计数、血红蛋白水平、血小板计数等的影响也较小，具有良好的生物安全性。

图3：180055保护细胞免受基因毒性诱导的细胞死亡

总的来说，180055作为一种新型的PARP1降解化合物，为癌症治疗提供了新的思路和方法。它有效克服了传统PARP抑制剂的部分局限性，在未来的癌症治疗研究中具有极大的潜力，值得进一步深入研究和临床试验，有望为癌症患者带来新的希望。（100yiyao.com）

参考文献：

Chen L, Zou Y, Sun R, et al. Minimizing DNA trapping while maintaining activity inhibition via selective PARP1 degrader.Cell Death Dis. 2024;15(12):898. Published 2024 Dec 18. doi:10.1038/s41419-024-07277-2