维生素D点亮肝脏类器官发育之路!Stem Cell Res Ther：代谢通量转变揭示HOs成熟新机制

来源：100医药网 2025-01-06 14:00

肝脏类器官（HOs，hepatic organoids）能通过对人类肝脏组织进行比较测序来进行验证，同时其也是肝脏研究的可靠模型，通过在诱导期对肝脏类器官进行全面的转录组学和蛋白质组学的测序或能增强这一平台的实用性，并有助于阐明肝脏发育的分子机制。

近日，一篇发表在国际杂志Stem Cell Research Therapy上题为 Transcriptomic and proteomic sequencing unveils the role of vitamin D and metabolic flux shifts in the induction of human hepatic organoids 的研究报告中，来自山东大学齐鲁医院等机构的科学家们通过利用转录组学和蛋白质组学测序揭示了和代谢通量变化在人类肝脏类器官诱导中的关键作用。

这项研究中，研究人员通过利用从头诱导的方案从胚胎（ESCs）培育出了肝脏类器官（HOs），从而就能模拟胎儿肝脏发育的阶段，即ESCs到最终内胚层（DE，definitive endoderm），再到前肠结构（FG，foregut）、肝母细胞（HB，hepatoblasts），再到到HOs阶段1（HO1），最终通过解离和重新接种培育自组装过渡到HO2阶段。通过荧光染色和RT-qPCR技术来检测特定的标志物，研究人员验证了HOs的成功建立，同时还对FG、HB、HO1和HO2进行了全面的转录组学和蛋白质组学测序及分析。

全文的图形摘要

研究结果表明，在HB阶段所激活的多个转录因子（TFs）与维生素D受体能共享重叠的靶基因，维生素D受体（VDR）的直接激活子 骨化三醇（calcitriol）能通过激活VDR并增强关键的转录因子来促进FG向HB阶段的转变，并进一步促进肝祖细胞的成熟。此外，本文研究还揭示了HO2阶段糖酵解能量代谢的显著转变，其特征表现为糖酵解通量的增加以及氧化磷酸化水平的减少。利用2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）抑制糖酵解过程就会导致HO2阶段的生长和分化受到抑制，而且对信号通路进行分析揭示了与糖酵解过程激活相关的HIF-1通路的上调，以及MAPK和PI3K-AKT信号通路的上调，后两者能调节HIF-1 蛋白的翻译。

综上，本文研究阐明了HO2阶段糖酵解代谢的关键作用以及骨化三醇在促进FG向HB阶段过渡中的调节性作用；这些研究见解强调了代谢和信号通路在HOs发展中的关键作用，对于基础研究和临床应用具有非常深远的意义。利用这些途径用于治疗性干预的前景强调了研究人员在干细胞生物学和再生医学研究领域的潜力，随着科学家们对机体代谢、信号和细胞命运之间复杂相互作用的深入研究，相关研究发现或有望为开发新方法来更好地肝脏疾病并制定增强基于类器官的治疗性策略奠定了一定的基础。（100yiyao.com）

参考文献：

Shule Zhang, Linghong Liu, Xianyu Li, et al. , Stem Cell Res Ther. 2024 Dec 18;15(1):478. doi:10.1186/s13287-024-04101-8.