Nature：耶鲁大学借助类器官技术揭示平脑症背后mTOR通路的秘密并找到潜在疗法

来源：100医药网 2025-01-06 14:14

平脑症（lissencephaly，也称为无脑回）是一种罕见的遗传性疾病，大脑无法发育出标志性的褶皱。这些疾病通常与癫痫发作和智力残疾有关，目前还没有可用的治疗方法。

然而，在一项新的研究中，来自耶鲁大学的研究人员发现了一些平脑症背后的分子机制，以及一种预防和逆转类器官（发育中大脑的小型三维复制品，使科学家能够研究早期大脑发育）中平脑症畸形的药物。这一发现可能指向一个治疗靶标。相关研究结果于2025年1月1日在线发表在Nature期刊上，论文标题为 Dysregulation of mTOR signalling is a converging mechanism in lissencephaly 。

论文共同通讯作者、耶鲁大学医学院神经外科教授和神经科学教授Angeliki Louvi说， 平脑症属于一组我们称之为皮层发育畸形的疾病，这意味着大脑的正常发育和结构受到破坏。它们的出现是因为某些对大脑发育非常重要的基因受到罕见突变的影响。

这项新研究建立在耶鲁大学医学院神经外科教授Murat Gunel开创性进行的基因发现研究的基础上。多年来，他们收集了来自受大脑畸形影响的患者的血液样本，以确定与他们的疾病相关的基因突变。

过去的研究已将许多基因与平脑症联系起来，但也有一些患者的遗传原因仍然未知。此外，这些基因突变是如何在分子水平上导致平脑症的，目前尚不清楚。

在这项新的研究中，这些作者发现了一个与平脑症相关的新基因，然后从两种不同类型的平脑症患者的细胞中开发出大脑类器官。具体来说，他们从这些患者的头发中提取细胞，通过化学方法逆转这些细胞的发育，使其进入早期的非特化细胞阶段。然后，他们将这些经过化学处理的细胞重编程为神经元，所产生的神经元一起生长形成三维的大脑类器官。

除了大脑中几乎没有褶皱外，平脑症患者的大脑皮层也比正常人厚。这些作者发现，在这项新研究中，从患者细胞中生长出来的大脑类器官也比健康的大脑类器官形成了更厚的皮层样结构，就像在平脑症中观察到的那样。

他们还进行了几项分析，以评估大脑类器官中的基因和蛋白表达水平。他们的研究结果表明，在他们正在研究的两种类型的平脑症大脑类器官中，mTOR通路存在失调。

Louvi说， 这是一条控制细胞代谢许多不同方面以维持细胞稳态的基本途径。我们知道许多mTOR通路过度活跃的疾病，但在这项新的研究中，我们发现，在平脑症中，它实际上表现不佳。

PIDD1突变体类器官和MDLS类器官中mTOR信号传导功能低下

最终，他们将他们开发的平脑症大脑类器官暴露于一种增强mTOR通路活性的药物中，发现它可以预防和逆转大脑类器官皮层板样区域的增厚，这取决于它何时被引入。

论文第一作者Ce Zhang说， 如今，在医学上，无论是在怀孕期间还是之后，我们都无法减缓或逆转平脑症患者的这些结构性大脑畸形。这限制了我们治疗症状，但即使这样也可能很困难，因为使用典型的抗癫痫药物可能无法很好地控制平脑症发作。

但是，由于这项新的研究表明mTOR通路与两种不同类型的平脑症有关，这表明这可能适用于其他类型的平脑症，甚至可能适用于全部平脑症疾病。

Zhang说， 如果这些疾病之间存在共同的趋同通路，无论遗传原因如何，这可能意味着一种治疗方法，如我们在研究中测试的mTOR激活剂，可能对所有平脑症患者都有益。

展望未来，这些作者的目标是确定mTOR通路是否与其他遗传类型的平脑症有关，并更深入地研究mTOR通路如何导致平脑症。

Louvi说， 这些发现扩展了我们对这一通路的了解，突出了健康大脑发育必须达到的精细平衡。如今我们想了解当mTOR未被激活时，分子上到底发生了什么。

论文共同通讯作者、耶鲁大学医学院神经外科与遗传学副教授Kaya Bilguvar补充说，探索mTOR激活剂在这一系列疾病中的潜在临床应用也很重要，因为这有利于患者。（ 100yiyao.com）

参考资料：

Ce Zhang et al. . Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-08341-9.