Cell Metab：肖玲等揭示棕色脂肪中的m⁶A mRNA甲基化通过独立于UCP1的前列腺素信号调控全身胰岛素敏感性

棕色脂肪组织（BAT）因其通过解偶联蛋白1（UCP1）产生热量，成为治疗和预防肥胖及相关代谢疾病的潜在靶点。研究表明，冷刺激激活的BAT可以通过能量消耗减少体脂，改善心脏代谢健康，特别在超重和肥胖个体中效果显著。尽管BAT的产热功能备受关注，近年来越来越多的证据表明，BAT还通过分泌各种有益因子（"BATokine"，如肽类、蛋白质、脂质、miRNA等）对全身代谢产生积极调节。其中，一类被称为 BAT lipokine 的脂质因子尤为重要【1,2】，它与性、葡萄糖耐量以及炎症调节密切相关。

m6A（N6-甲基腺嘌呤）是RNA中最常见的内部甲基化修饰之一，广泛存在于真核生物的mRNA和非编码RNA中，在RNA剪接、翻译、稳定性和降解等过程中发挥重要作用。m6A修饰与分化、肿瘤发生、调控和代谢紊乱等生理与病理过程密切相关。尽管已知m6A在棕色脂肪产热中具有重要作用，但m6A是否通过调控棕色脂肪分泌的"BATokine"影响全身代谢尚不清楚。

2024年9月9日，哈佛医学院及Joslin研究中心 （Joslin Diabetes Center）的Rohit N. Kulkarni教授团队在Cell Metabolism在线发表了题为m6AmRNA Methylation in Brown Fat Regulates Systemic Insulin Sensitivity via an Inter-Organ Prostaglandin Signaling Axis Independent of UCP1的研究成果。

该研究通过基因组学、甲基化组学和脂质组学等多组学手段，首次揭示了：1. 由甲基转移酶14（METTL14）介导的m6A修饰，通过负向调控BAT中前列腺素合成酶的表达，抑制了前列腺素PGE2和PGF2 的合成；2. 敲除BAT中的METTL14显著提高了PGE2和PGF2 的水平，从而改善了胰岛素敏感性，促进了白色脂肪棕色化，并降低了肥胖小鼠体重；3. 揭示了PGE2和PGF2 作为新型胰岛素增敏剂的新分子机制。