去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的致死性主要源于表观遗传驱动的雄激素剥夺治疗（ADT）耐药。
2026年6月18日，中山大学张壮壮，戴英波，阳新明和李亚伟共同通讯在PNAS在线发表题为Targeting the DNA methylation–H3K27me3 switch reverses castration resistance and immunosuppression via ADAMTS1-driven collagenolysis的研究论文。
该研究揭示了 DNA 甲基化与 H3K27me3 介导的基因抑制之间的补偿性表观遗传开关，它是 CRPC表观遗传治疗中的一个关键障碍。综合多组学分析发现，DNA 甲基转移酶抑制剂（DNMTi）可诱导 EZH2 依赖性的 H3K27me3 在ADAMTS1位点积累。
ADAMTS1 是一种对细胞外基质（ECM）重塑至关重要的核心胶原酶，其被抑制会持续促进纤维化微环境的形成和治疗耐药。同时靶向 DNMT 和 EZH2 能够打破这种表观遗传可塑性，协同重新激活 ADAMTS1，从而降解富含胶原的基质，抑制 FAK/MAPK机械转导信号，并逆转上皮—间质转化（EMT）。
关键的是，在具有完整免疫系统的模型中，该治疗策略实现了超过 90% 的肿瘤抑制效果，并通过增强细胞毒性 CD8⁺ T 细胞浸润（增加 11.4 倍），同时减少免疫抑制性巨噬细胞和调节性 T 细胞（Tregs），从而逆转肿瘤免疫抑制状态。
机制上，联合治疗通过 ADAMTS1 介导的 ECM 降解使 FAK/MAPK/EMT 信号轴失活，从而克服由基质介导的治疗耐药。
作者的研究确立了表观遗传—细胞外基质协同进化是 CRPC 的一个重要特征，并提出了一种经过合理设计的联合治疗策略，用于瓦解促进治疗耐药的肿瘤微环境。
前列腺癌（PCa）仍然是全球男性癌症相关死亡的主要原因之一，而去势抵抗性前列腺癌（CRPC）则是在雄激素剥夺治疗（ADT）失败后出现的致死性疾病阶段。尽管针对雄激素受体（AR）信号通路的治疗不断取得进展，但由于 AR 剪接变体、神经内分泌分化以及表观遗传重编程等机制的存在，耐药最终不可避免地发生。
值得注意的是，CRPC 伴随着显著的细胞外基质（ECM）重塑，这种改变促进肿瘤组织硬化，激活非 AR 依赖性的生存通路，并促进治疗耐药的形成。在 CRPC 的发生发展过程中，表观遗传改变能够调控转录活性，并在 AR 信号的促癌作用中发挥重要作用。
尽管表观遗传失调——尤其是 DNA 高甲基化和 Polycomb 介导的组蛋白修饰——已被证实参与肿瘤进展，但这些抑制性表观遗传标记之间的相互作用及其对 ECM 驱动的 CRPC 耐药的功能影响仍未得到阐明。
有效开展实体瘤表观遗传治疗的一个关键障碍在于 DNA 甲基化与 H3K27me3 之间的补偿性交互作用。H3K27me3 是由 Polycomb 抑制复合物 2（PRC2）沉积的组蛋白修饰，负责维持基因转录沉默。药物性抑制 DNA 甲基转移酶（DNMTi）后，原本因 DNA 甲基化而沉默的基因位点往往会出现 H3K27me3 的异常积累，从而导致肿瘤抑制基因（TSGs）无法重新激活。
这一现象在 CRPC 等富含 ECM 的实体瘤中尚未得到充分理解。这种表观遗传可塑性类似于发育过程中存在的“双价状态”，即 CpG 岛启动子同时带有 H3K4me3 和 H3K27me3 标记，使基因处于“待激活”状态；然而在肿瘤中，这种机制被劫持以维持稳定的基因沉默。
尽管联合应用 DNMT 抑制剂和 EZH2 抑制剂（EZH2i）在临床前研究中显示出良好前景，但其协同作用的机制——特别是在富含 ECM 且治疗难治的 CRPC 中——仍不清楚。作者提出，H3K27me3 介导的补偿性基因沉默是一种关键的耐药机制，它限制了 DNMT 抑制剂在实体恶性肿瘤中的治疗效果。
图1.双靶向EZH2和DNMT协同抑制前列腺肿瘤发生，重塑肿瘤微环境（摘自PNAS）
在本研究中，作者鉴定出 DNA 甲基化与 H3K27me3 之间的动态表观遗传开关是驱动 CRPC 进展和治疗耐药的重要因素。通过多组学研究方法，作者发现 DNMT 抑制会诱导 EZH2 依赖性的 H3K27me3 在编码胶原酶 ADAMTS1 的基因位点积累，从而维持 ECM 硬化和 AR 非依赖性生存状态。
相反，同时靶向 DNMT 和 EZH2 可以破坏这一补偿性调控轴，重新激活 ADAMTS1，促进胶原降解，抑制机械信号转导通路（如 FAK/MAPK）的活性，从而抑制 AR 非依赖性的肿瘤生存机制，并最终使 CRPC 对 ADT 重新恢复敏感性。
更重要的是，作者的研究将 EZH2 抑制剂的治疗价值扩展到了 PRC2 依赖性肿瘤之外，将表观遗传交互作用与 ECM 生物力学调控联系起来，揭示了一种能够通过合理药物联合方案加以利用的治疗脆弱性。
这些发现重新定义了 CRPC，将其视为一种由表观遗传调控与细胞外基质协同进化驱动的疾病，并为通过同时破坏染色质调控网络和肿瘤基质微环境来克服治疗耐药提供了新的理论框架。
参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2525431123