儿童肉瘤虽病理分型繁杂，但目前仍缺乏分子靶向治疗方案，亟需进一步解析其病理生物学机制并研发新型治疗策略。
2026年6月19日，浙江大学徐良、陈烨、韩欣、王金湖共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Harnessing MDM2-Mediated Targeted Degradation of Transcriptional and Epigenetic Machinery to Disrupt Oncogenic Addictions in Pediatric Sarcoma的研究论文。
本研究证实，过表达的MDM2是这类恶性肿瘤关键致病驱动因子；MDM2可通过两条途径重编程致癌信号程序：一是不依赖p53的染色质结合模式调控活跃转录，二是经典蛋白酶体介导的p53降解通路抑制抑癌通路。为利用肿瘤对MDM2的依赖性，靶向清除MDM2过表达型儿童肉瘤，本研究构建了一类招募MDM2的蛋白水解靶向嵌合体，可特异性降解CDK9/CyclinT复合物（P-TEFb）。
其中先导化合物dCDK9-010，相较于单独使用或联用母体CDK9抑制剂、MDM2拮抗剂，抗肿瘤活性更优；该分子可同步破坏MDM2-p53通路与超级增强子驱动的转录过程。
dCDK9-010降解P-TEFb产生的转录调控效应，可被MDM2介导的BET降解完全复刻；该类分子具备强效抗肉瘤活性，同时治疗窗口良好，对正常细胞毒性极低。此外，这类招募MDM2的转录/表观调控分子降解剂（命名为MDM2-TEMADs）可持续抑制同源重组修复通路，并与PARP抑制剂产生合成致死效应。
综上，本研究阐明MDM2在儿童肉瘤发病机制中的核心作用；同时推出全球首创招募MDM2的P-TEFb降解剂dCDK9-010，作为MDM2-TEMADs代表分子，可精准靶向依赖MDM2的致癌转录成瘾特性。
儿童肉瘤占儿童恶性肿瘤总病例的10%~15%。这类肿瘤发病多由转录调控紊乱相关基因异常驱动。目前临床标准治疗手段为手术、化疗与放疗，但疗效常受肿瘤发病部位、药物毒性及耐药问题限制。靶向治疗药物十分匮乏，多数仍处于临床研究阶段，因此亟需研发疗效更佳、选择性更强的新型治疗药物。
转录成瘾是儿童肉瘤的标志性特征，肿瘤细胞依赖紊乱的转录过程维持恶性细胞特性与表型。该成瘾现象由过度活化的转录因子（TFs）、超级增强子（SE）异常激活与染色质重塑紊乱共同介导。肿瘤细胞常劫持转录相关CDKs与BET蛋白，保障高效转录进程。
CDK9与周期蛋白T结合形成正性转录延伸因子b（P-TEFb）复合物。BET蛋白可将P-TEFb募集至启动子区，并使RNA聚合酶II（PolII）Rpb1亚基的C端结构域（CTD）Ser2位点发生磷酸化；与此同时BRD4还可通过自身非典型激酶活性直接磷酸化Rpb1，说明BRD4存在不依赖P-TEFb的转录延伸调控功能。
尽管P-TEFb与BRD4依赖模式在儿童肉瘤中的病理生物学作用尚未完全阐明，但靶向CDK9或BRD4的抑制剂可通过破坏转录过程与基础转录装置发挥抗肿瘤作用，展现出抗肿瘤潜力。然而这类药物临床转化受阻，原因是治疗窗口狭窄、存在剂量限制性毒性，亟需开发靶向精度更高的干预策略。
蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）是一类创新治疗分子。这类双功能分子可招募细胞内E3泛素连接酶，通过泛素-蛋白酶体系统诱导靶蛋白特异性降解。PROTACs可催化清除靶蛋白的激酶功能与支架功能，相比传统酶抑制剂具备独特机制优势。
本团队及其他课题组已报道多款依赖CRBN或VHL的PROTACs，分别靶向CDK9或BET蛋白，均表现出强效抗肿瘤活性。但由于CRBN与VHL在全身组织广泛表达，这类PROTACs普遍缺乏肿瘤选择性。此外，招募CRBN的配体常伴随非预期分子胶活性，造成IKZF1/3、GSPT1等蛋白异常降解。因此，研发肿瘤选择性提升、特异性更强的PROTACs仍是药理学与肿瘤靶向治疗领域持续面临的难点与研究热点。
MDM2是致癌型E3泛素连接酶，最广为人知的功能是介导抑癌蛋白p53降解。MDM2-p53通路在儿童肉瘤中频繁发生紊乱，诱因多为TP53失活或MDM2拷贝数扩增。对于TP53野生型肉瘤，MDM2是极具潜力的治疗靶点。
小分子抑制剂可阻断MDM2与p53的相互作用，稳定p53并激活p53介导的转录程序，诱导细胞周期阻滞与细胞凋亡。除直接抑制蛋白互作外，研究人员开发出新型策略，重定向MDM2的E3连接酶活性，使其识别并降解新底物，但其底物兼容范围十分有限，仍有待拓展。
图形摘要（图源自Advanced Science）
本研究证实，MDM2通过不依赖p53的染色质结合谱以及经典p53抑制通路，驱动儿童肉瘤恶性转录程序。为利用肉瘤特异性高表达MDM2带来的治疗靶点依赖性，研究研发了全球首创招募MDM2的P-TEFbPROTACs，该分子可耗竭全部CDK9与周期蛋白T亚型，同时稳定p53。
先导化合物dCDK9-010具备优异抗肉瘤活性，可同步阻断增强子驱动的转录、不依赖p53的MDM2染色质调控、MDM2-p53通路以及同源重组（HR）修复通路。招募MDM2的BET类PROTAC（A1874）可复刻dCDK9-010引发的转录改变与细胞生物学效应，说明这类招募MDM2的转录/表观调控分子降解剂（MDM2-TEMADs）拥有统一作用机制，均可靶向肿瘤致癌转录成瘾。
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.202523088