髓磷脂损伤是一些神经系统疾病的标志，对葡萄糖代谢紊乱高度敏感。然而，受损的髓鞘为什么难以再生？科学家们一直在寻找答案。

2026年3月16日，陕西师范大学张媛、李星、闫亚平共同通讯在Neuron在线发表题为“Oligodendrocyte-encoded lactate dehydrogenase A couples glycolysis to remyelination via protein lactylation”的研究论文。该研究发现脱髓鞘病变中的少突胶质细胞显示糖酵解和乳酸产生受损。恢复乳酸通过蛋白质乳酸化驱动髓鞘再生，这是一种促进少突胶质细胞糖酵解和成熟的表观遗传修饰。这种独立的代谢-表观分化轴代表了脱髓鞘疾病的一个有希望的治疗靶点。

髓鞘再形成失败是衰老和各种中枢神经系统(CNS)疾病的标志，包括多发性硬化(MS)、视神经脊髓炎、阿尔茨海默病(AD)和缺血性中风。CNS脱髓鞘病变的缓解在很大程度上取决于少突胶质细胞(OL)前体细胞(OPCs)成熟为完全分化的髓鞘形成性OL。尽管这一过程意义重大，但在CNS脱髓鞘病变中阻碍OPC分化为成熟的产生髓鞘的OL的潜在机制仍知之甚少。这种知识上的差距导致缺乏逆转髓鞘损伤或促进髓鞘再生的有效疗法。

髓鞘生物合成是高度耗能的。在各种神经退行性疾病中，大脑葡萄糖代谢的不平衡与白质异常有关。据报告，OL谱系细胞是大脑中消耗葡萄糖最多的神经细胞之一，这使它们极易受到葡萄糖代谢中断的影响。成年小鼠OL中葡萄糖转运蛋白GLUT1表达的中断已表明会扰乱体内髓鞘的稳态，导致逐渐脱髓鞘。在CNS中，葡萄糖通过氧化磷酸化(OXPHOS)和/或糖酵解产生ATP进行代谢。然而，在成年小鼠的CNPase+ OLs中，Pdha1(丙酮酸脱氢酶(PDH)复合物的第一个成分，将丙酮酸转化为乙酰辅酶A (CoA ),以进入三羧酸(TCA)循环，或Cox10的定向缺失不会影响这些成熟OLs的存活或髓鞘形成能力。这些发现促使人们研究糖酵解及其终产物乳酸盐对OL功能的作用。

机理模式图（图源自Neuron ）

在这里，研究人员发现脱髓鞘病变中的少突胶质细胞(OLs)与成熟的OLs相比，糖酵解效率和乳酸产量降低。在Olig1⁺ OLs中给予乳酸(糖酵解的产物)或乳酸脱氢酶A (LDHA)(产生乳酸的酶)的特异性过表达显著增强髓鞘再形成。相反，在Olig1⁺谱系或CNPase⁺髓鞘前OLs中条件性敲除LDHA会导致严重的神经病变，并以发育依赖和细胞特异性的方式形成髓鞘。

机械论观点表明脱髓鞘病变中的OLs经历了乳酸化沉默，乳酸诱导的表观遗传修饰阻碍了髓鞘的修复。此外，LDHA和碳酸酐酶II (CAII)的乳酸化将糖酵解与醇成熟偶联起来。该发现阐明了糖酵解、乳酸化和OL成熟之间的代谢相互作用，并为脱髓鞘疾病提供了新的酶治疗前景，目前缺乏有效的治疗方法。

参考消息：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(26)00137-6