胰腺导管腺癌（PDAC）目前仍是全球癌症相关死亡的第四大原因，其5年生存率不足7%，预后极差。不可逆电穿孔（IRE）作为一种微创消融技术，已被纳入胰腺癌NCCN肿瘤临床实践指南。IRE通过施加瞬时高压微秒脉冲电场，使细胞膜发生不可逆性穿孔，从而诱导肿瘤细胞死亡。

与其他局部消融方式相比，IRE具有多项显著优势，包括可保留邻近血管、胰管及神经结构、避免热沉效应，且能够对邻近重要结构的肿瘤进行消融。综上所述，IRE作为PDAC的有效治疗手段潜力巨大。

近期临床前研究表明，IRE消融可在炎症微环境中激发抗肿瘤免疫应答。PDAC通常属于免疫学上的“冷肿瘤”，其肿瘤微环境（TME）具有免疫细胞浸润少、抗原呈递缺陷、免疫抑制因子富集等特征，这些因素会促进肿瘤免疫逃逸，并常导致IRE消融后快速复发。

因此，重新激活抗肿瘤免疫是提高治疗效果的关键，而免疫佐剂是极具前景的策略。在各类免疫佐剂中，胞嘧啶磷酸鸟嘌呤（CpG）寡脱氧核苷酸（ODNs）是公认的强效免疫刺激剂。CpGODN可激活Toll样受体9（TLR9）信号通路，进而上调促炎细胞因子与趋化因子的表达，同时促进抗原呈递细胞（APC）成熟，并增强Th1型免疫应答。因此，IRE与免疫治疗联合（电免疫联合治疗）有望实现持久疗效并拓展应用范围，包括更好地控制转移灶。

然而，CpGODN的临床转化受到核酸酶降解、体内分布不佳及全身毒性等问题的限制，显著削弱其免疫刺激效果。此外，IRE与免疫治疗协同作用的内在机制目前仍未完全阐明。

图1电免疫疗法诱导巨噬细胞相关Th1免疫反应在胰导管腺癌治疗中的示意（摘自Advanced Materials）

纳米医学为解决上述难题提供了可行途径，可实现治疗药物的共递送、突破生物屏障，并促进药物在病变部位靶向富集。迄今为止，包括肿瘤微环境响应（如pH响应）、光响应及温度响应在内的多种刺激响应型纳米材料已在一定程度上提高了药物在肿瘤内的富集量。

然而，肿瘤微环境与正常生理环境中均存在的内源性刺激，可能导致免疫介质在正常组织中非特异性释放，从而降低肿瘤微环境响应型纳米药物的靶向特异性。由于光的组织穿透深度有限，光响应型纳米药物更适用于浅表肿瘤。重要的是，现有多数刺激响应系统难以与IRE消融技术有效整合，成为开发安全、高效的深部肿瘤电免疫联合疗法的关键障碍。在此背景下，二茂铁（Fc）作为一种电场响应型纳米材料，展现出良好的应用前景。

在电刺激作用下，Fc可发生可逆性氧化生成带正电的Fc+。中性状态下的Fc可稳定存在于胶束核心，而氧化后的Fc+则会促使胶束快速解离。这一可逆过程可通过外电场精准调控，为设计用于精准电免疫治疗的电场响应型纳米佐剂提供了理论依据。

基于上述策略，该研究构建了肽修饰、包载超顺磁性氧化铁（SPIO）、整合二茂铁（Fc）与CpGODN的纳米佐剂（PSFC），用于原位PDAC模型的深部组织电免疫治疗。PSFC纳米佐剂由油酸修饰的SPIO内核、电场响应型二茂铁片段、网蛋白1靶向肽（PTP，序列KTLLPTP）及免疫佐剂CpGODN组成。

该纳米佐剂可通过配体受体相互作用主动靶向PDAC细胞。在超声引导下实施IRE消融后，Fc基团发生由疏水向亲水的转变，产生静电排斥作用，改变纳米佐剂的两亲性，并触发CpGODN的可控释放。

同时，IRE诱导细胞死亡所释放的肿瘤相关抗原（TAA）与损伤相关分子模式（DAMP）可协同增强抗肿瘤免疫，具体表现为：（1）促进抗原呈递细胞成熟；（2）诱导肿瘤相关巨噬细胞向促炎M1表型极化；（3）提高促炎细胞因子分泌；（4）增强细胞毒性T淋巴细胞（CTL）活化。

综上，这些效应在局部肿瘤消融与全身免疫治疗之间构建了稳定的治疗桥梁。此外，SPIO内核可实现实时磁共振增强成像（MRI），支持肿瘤精准定位与治疗过程无创监测。

参考消息：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202520546