结直肠癌（CRC）的进展与复发仍是临床面临的主要挑战。新近证据表明，恶性细胞与免疫抑制性环境因素之间的相互作用促进了肿瘤复发，阐明这一相互作用的机制细节有助于指导改进治疗策略的开发。
2026年3月5日，华中科技大学罗学来和李海杰共同通讯在Cancer Research在线发表题为METTL3 Methylation Induces Decay of Endogenous Retroelement Transcripts to Promote Tumor Immune Evasion的研究论文。
该研究鉴定出甲基转移酶样蛋白3（METTL3）赖氨酸513（K513）的二甲基化是与CRC进展和复发相关的一种关键修饰。机制上，SETD1A催化了METTL3 K513的甲基化，增强了其与S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的结合亲和力，并促进了RNA m⁶A沉积。
METTL3甲基化抑制了内源性逆转录元件的表达，导致I型干扰素反应受损和肿瘤免疫逃逸。氟尿嘧啶诱导了E2F4/SETD1A/METTL3调控轴，其中E2F4的自我调节激活了SETD1A，从而驱动METTL3甲基化。通过药理学抑制E2F4或基因敲除METTL3甲基化来靶向该调控轴，与免疫检查点阻断（ICB）疗法联用，可显著抑制肿瘤生长。这些发现揭示了一种重塑肿瘤免疫微环境的甲基化依赖性调控机制，为CRC提供了一种治疗策略。
结直肠癌（CRC）是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，并且仍是癌症相关死亡的主要原因，尤其是在其晚期阶段。目前，根治性手术联合基于5-氟尿嘧啶（5-FU）的辅助化学治疗是治疗结直肠癌患者的基石策略。然而，在接受根治性治疗后，约30%的I-III期患者以及高达65%的IV期患者仍面临复发风险，且通常预后不良。这凸显了深入理解驱动结直肠癌进展与复发的内在机制的迫切需求。
越来越多的证据表明，肿瘤进展与复发并非孤立事件，而是源于肿瘤细胞与其周围免疫微环境之间的动态相互作用。值得注意的是，免疫抑制性肿瘤微环境已成为治疗抵抗和复发的核心驱动因素。在此背景下，表观遗传调控已被认为是连接致癌信号与免疫逃逸的关键机制。
表观遗传改变——包括DNA甲基化、组蛋白修饰和RNA甲基化——可通过调节细胞因子、趋化因子、免疫检查点以及抗原呈递相关元件的表达，从而深刻地重塑肿瘤微环境。例如，组蛋白甲基转移酶如EZH2和SETDB1可抑制干扰素刺激基因和抗原呈递通路，从而限制细胞毒性T淋巴细胞浸润并促进免疫逃逸。同样，DNA甲基转移酶（DNMT）介导的内源性逆转录元件沉默会限制先天免疫激活和I型干扰素信号传导。
这些发现表明，表观遗传重塑不仅驱动肿瘤内在的可塑性，也决定了肿瘤微环境的免疫组成。尽管已有这些认识，但非组蛋白赖氨酸甲基化如何影响肿瘤-免疫相互作用，尤其是在结直肠癌中，目前仍不明确。
METTL3赖氨酸甲基化与结直肠癌进展和复发相关（图片源自Cancer Research）
肿瘤细胞内的表观遗传失调在多种病理过程中扮演着重要角色，这通常由异常的翻译后修饰（PTM）驱动。其中，非组蛋白赖氨酸甲基化是一种普遍的翻译后修饰，它通过调控关键肿瘤相关蛋白的功能和重要信号通路，从而协调多种致癌过程。例如，p53、AKT和YAP等蛋白的赖氨酸甲基化影响癌症的发生，而CD147和MCT1的甲基化则调控肿瘤微环境中的乳酸转运，从而影响肿瘤的葡萄糖代谢。
近期研究还将异常的赖氨酸甲基转移酶活性——如SETDB1、G9a/药物非临床研究质量管理规范（GLP）和SMYD3——与干扰素信号传导和抗原呈递的抑制联系起来，从而促进肿瘤免疫逃逸。然而，赖氨酸甲基化对结直肠癌进展和复发——尤其是在塑造免疫微环境方面——的贡献在很大程度上仍是未知的。
在本研究中，作者利用质谱技术在复发性结直肠癌组织中鉴定出METTL3蛋白赖氨酸513位点（K513）的二甲基化修饰。作者的研究结果表明，该修饰参与了结直肠癌的进展与复发。此外，作者探讨了METTL3 K513二甲基化影响结直肠癌进展与复发的潜在机制，并提出了可能改善结直肠癌预后的干预策略。
原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-2893