神经元轴突再生是一个复杂且协调的重组过程，需要线粒体的参与。
2026年3月8日，南开大学陈佺，中国科学院动物研究所刘垒和北京航空航天大学周炳共同通讯在Autophagy在线发表题为FUNDC1-dependent mitophagy determines axon regeneration capacity的研究论文。
该研究证实，FUN14结构域包含蛋白1（FUN14 domain containing 1, FUNDC1）介导的线粒体自噬在决定轴突再生的内在能力及周围神经恢复中起着关键作用。研究发现，急性神经损伤导致受损线粒体在轴突损伤部位积累，同时线粒体自噬受体FUNDC1的表达增加。
值得注意的是，过表达FUNDC1在体外和体内均能增强轴突再生，其机制可能是通过线粒体自噬维持健康的线粒体群。同样，使用天然线粒体自噬诱导剂尿石素A（urolithin A, UA）处理也能促进损伤后的轴突再生。
敲除fundc1基因会损害再生能力，而在神经元中重新引入野生型（wild type, WT）FUNDC1可逆转此效应，但引入一个微管相关蛋白1轻链3β（microtubule associated protein 1 light chain 3 beta, MAP1LC3B/LC3）相互作用区（LC3-interacting region, LIR）突变体则不能。
代谢谱分析进一步表明，FUNDC1介导的线粒体自噬通过增强肌肽的生物合成来驱动背根神经节（dorsal root ganglion, DRG）神经元再生。机制上，在Fundc1转基因（transgenic, TG）小鼠中进行坐骨神经损伤（sciatic nerve injury, SNI）可上调核呼吸因子1（nuclear respiratory factor 1, NRF1）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PPARG coactivator 1 alpha, PPARGC1A/PGC-1α），从而刺激线粒体生物合成并激活肌肽合酶1（carnosine synthase 1, Carns1）的转录。这增加了肌肽的生物合成，并通过其抗氧化作用促进周围神经恢复。
作者的研究结果强调了FUNDC1介导的线粒体自噬是神经再生中的一个关键机制，它将线粒体质量控制、代谢适应和神经再生联系起来。
在轴突再生过程中，受损神经元面临多种挑战与任务，这些过程需要大量能量，因此依赖于线粒体提供的三磷酸腺苷（ATP）。此外，再生轴突依赖线粒体代谢提供碳转化的氨基酸、脂质及核苷酸，作为关键的生物合成原料，凸显了线粒体在生物质合成中的重要作用。
因此，线粒体对于轴突再生至关重要，而维持健康且功能完整的线粒体网络对于协调这些复杂过程极为关键。研究表明，增强线粒体运输可促进轴突再生。然而，其他线粒体质量控制机制——例如线粒体自噬——对外周神经系统（PNS）再生的具体影响仍不明确。
线粒体自噬是一个关键过程，其依赖于自噬体与溶酶体清除并降解受损线粒体。该过程与线粒体分裂、融合、运动及生物合成紧密协调，共同维持线粒体质量控制。研究已识别出线粒体自噬的两条主要通路：泛素介导通路与受体介导通路，二者均在维持神经元健康中发挥关键作用。
PINK1（PTEN诱导激酶1）与PRKN/PARKIN（parkin RBR E3泛素蛋白连接酶）是泛素介导通路的核心调控因子。PINK1在线粒体膜电位缺失的线粒体上稳定存在，促进PRKN募集并泛素化线粒体外膜上的多种蛋白。
该级联反应导致多个自噬受体在线粒体上积累，继而通过自噬体包裹受损线粒体。另一方面，多种线粒体自噬受体蛋白已被确认，包括FUNDC1与BNIP3L/NIX（BCL2相互作用蛋白3样蛋白）等。线粒体自噬受体是位于线粒体外膜或内膜的蛋白，其含有典型的LC3相互作用区（LIR）结构域。
线粒体自噬受体与MAP1LC3B之间的相互作用受受体翻译后修饰的调控，从而确保在缺氧或其他刺激下受损线粒体的靶向降解。尽管已有研究提示自噬可促进轴突再生，但具体的线粒体自噬通路及其在该过程中的作用仍很大程度上未被探索。
脊髓神经损伤后线粒体自噬的诱导及FUNDC1的上调（图片源自Autophagy）
作者先前的研究发现FUNDC1是一种缺氧诱导的线粒体自噬受体，其通过LIR结构域募集MAP1LC3B以调控线粒体自噬。FUNDC1缺失或LIR结构域突变显著减弱缺氧诱导的线粒体自噬。FUNDC1诱导的线粒体自噬亦有助于线粒体生物合成；FUNDC1缺失会抑制PPARGC1A表达，从而损害线粒体生物合成，而FUNDC1的表达受PPARGC1A-NRF1轴调控。该机制对于在挑战性环境因素下维持线粒体更新至关重要。FUNDC1的缺失与多种疾病的发生相关，如肝癌、肥胖等。
在本研究中，作者揭示了FUNDC1介导的线粒体自噬对于成年PNS神经元轴突再生是必需的。作者发现，过表达FUNDC1可上调PPARGC1A-NRF1轴，进而转录激活CARNS1表达。这导致肌肽水平升高，肌肽是一种天然存在的代谢物，通过其抗氧化效应支持轴突再生。
原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2629721