骨肉瘤（OS）是儿童和青少年中最常见的原发恶性骨肿瘤。以根治性手术联合顺铂、多柔比星及大剂量甲氨蝶呤为主的新辅助化疗等综合治疗，已将局限性骨肉瘤患者的5年总生存率提升至约60%。然而，发生转移或复发的骨肉瘤患者5年生存率不足20%，目前仍缺乏有效的治疗手段与靶向药物。因此，为开发能够有效抑制骨肉瘤进展的新型治疗策略或靶向药物，首先需要阐明促进骨肉瘤进展的分子机制。

整合素亚基β-样1（ITGBL1）最初从成骨细胞cDNA文库克隆，编码一种与β整合素相关的细胞外基质蛋白。ITGBL1与整合素β的N端EGF样柄片段高度同源，但既不包含跨膜结构域，也不包含RGD（Arg–Gly–Asp）结合结构域，表明ITGBL1的功能与整合素不同。

最新证据表明，ITGBL1在多种癌症中表现异常，并在多种癌症的转移中发挥重要作用。ITGBL1 在不同肿瘤类型中呈现出环境依赖性甚至截然相反的作用。然而，ITGBL1在OS中的表达特征和功能意义，以及其在癌症中失调的机制，仍有待进一步阐明。

热休克蛋白 90α家族B类成员 1（HSP90AB1）是 HSP90家族的核心分子伴侣，在维持细胞蛋白质稳态、调控多种生物学过程中发挥关键作用。编码 HSP90B 蛋白的 HSP90AB1 基因可通过调控众多底物蛋白的成熟与稳定，参与肿瘤发生及多种病理过程。

在OS中，单细胞RNA测序数据表明HSP90AB1可能参与调控OS转移，但HSP90AB1在OS中的具体表达模式、生物功能及机制贡献尚未完全明确。

内质网（ER）是合成、折叠与修饰跨膜蛋白的核心细胞器，而能量应激、氧化应激、营养缺乏及钙离子稳态失衡等均可诱导未折叠蛋白反应（UPR）即内质网应激反应。细胞可以通过激活内质网应激传感器，快速响应内质网功能障碍。分子伴侣蛋白结合免疫球蛋白蛋白（BIP;也称为GRP78）是一种内质网应激传感器的抑制剂，通过结合传感器来抑制内质网应激反应。

在内质网应激期间，BIP表现出对错误折叠或未折叠蛋白质结合亲和力增强，因此与内质网应激传感器解离，这被视为内质网应激的初始阶段。根据内质网应激的大小、细胞类型和具体的病理环境，内质网应激反应可能产生多种影响，包括细胞重编程、适应、自噬和凋亡。自噬是一种降解细胞内成分的过程。内质网应激诱导的自噬在肿瘤中具有双刃剑作用，既可促进也可抑制肿瘤生长，具体取决于疾病类型与遗传背景。

伊维菌素通过阻断HSP90AB1与ITGBL1的相互作用抑制骨肉瘤进展（摘自Advanced Science）

本研究首次证明ITGBL1表达较低水平，其下调预测OS患者的预后不佳。ITGBL1过表达通过上调OS细胞的ROS激活内质网应激，诱导自噬，从而阻止OS的进展。此外，Co-IP和质谱（MS）显示HSP90AB1可直接结合ITGBL1，并通过K63连接的泛素化途径促进ITGBL1蛋白降解。

最后，本研究筛选出伊维菌素作为能够破坏HSP90AB1与ITGBL1结合的小分子抑制剂，其在体内可显著抑制骨肉瘤进展。综上所述，本研究阐明了一条新的调控轴，并为骨肉瘤治疗提供了具有潜在应用价值的候选药物。