杂合子型家族性高胆固醇血症是一种常见的遗传性疾病，其特征是血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）终生升高以及早发性动脉粥样硬化性心血管疾病。YOLT-101是一种研究性体内基因疗法，其利用腺嘌呤碱基编辑技术，通过GalNAc修饰的脂质纳米颗粒递送，以失活PCSK9并实现持续的LDL-C降低。
2026年3月3日，上海交通大学夏强，杨太华，华东师范大学吴宇轩和尧唐生物王子君共同通讯（该研究论文的共同第一作者为仁济医院肝脏外科副主任医师万平、博士后汤思源、林冬妮、博士生龙玫以及上海交通大学教授陆钰明）在Nature Medicine在线发表题为In vivo base editing gene therapy for heterozygous familial hypercholesterolemia: a phase 1 trial的研究论文。
该研究报告了一项正在进行中的临床试验的中期结果，该试验评估了单次静脉输注YOLT-101在患有杂合子型家族性高胆固醇血症且LDL-C控制不佳的成人中的主要（安全性和耐受性）和次要（降低PCSK9和LDL-C水平）结局。
六名参与者（三男三女）接受了递增剂量的YOLT-101（0.2、0.4或0.6 mg·kg⁻¹）。未发生≥3级不良事件。短暂且自限性的输注相关反应及肝酶升高是最常见的不良事件。单次输注YOLT-101诱导了循环中PCSK9和LDL-C呈剂量依赖性且持久的降低，在0.6 mg·kg⁻¹剂量组（n=3）中，第24周时分别持续降低了74.4%和52.3%，这为其未来的临床开发展现了前景。
杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）是一种常见的常染色体显性遗传病，全球发病率约为1/250至1/300。该病的特征是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）代谢缺陷，导致患者自出生起血浆LDL-C水平持续升高。若不加以治疗，HeFH会显著增加早发性动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险；由于患者群体庞大，这构成了重大的公共卫生问题。
HeFH的分子病因主要归因于LDL-C调控关键基因的突变，其中超过90%的病例涉及低密度脂蛋白受体（LDLR）基因，约5%涉及载脂蛋白B（APOB）基因，不足2%涉及前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）基因。HeFH的治疗目标是通过生活方式管理和基于患者ASCVD风险及严重程度的降胆固醇治疗，长期控制升高的血清LDL-C水平，以最小化累积胆固醇负荷。
一线降脂治疗包括中等或高强度他汀类药物，如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀。若未能达到LDL-C目标值，且LDL-C水平高于目标值不足25%，通常联合使用依折麦布。然而，部分患者即使使用最大耐受剂量的常规降脂药物，疗效仍不理想。
对于此类患者，若预计联合使用他汀类药物和依折麦布后LDL-C水平仍高于目标值，则优先考虑PCSK9靶向治疗。这类疗法通过直接抑制PCSK9功能或抑制其表达来降低LDL-C，从而阻止LDLR的溶酶体降解，且无明显不良反应。单克隆抗体如依洛尤单抗和阿利西尤单抗可中和循环中的PCSK9，需每两周或每月注射一次。尽管疗效良好，但频繁的注射方案可能影响患者便利性，并对长期治疗依从性构成挑战。
近年来，以inclisiran为代表的第二代PCSK9抑制剂——一种小干扰RNA（siRNA）药物——通过沉默肝脏PCSK9表达，实现了每半年给药一次即可产生更持久的LDL-C降低效果。这些PCSK9靶向疗法的有效性依赖于终身治疗的严格依从性，但由于需要定期在医疗机构接受给药或患者对心血管风险认识不足，对相当一部分患者而言具有挑战性。
然而，一旦停药，PCSK9和LDL-C水平会逐渐恢复至基线。此外，即使联合使用最大耐受剂量的他汀类药物和inclisiran（联用或不联用依折麦布），仍有超过30%的HeFH患者未能达到LDL-C目标水平，持续暴露于心血管疾病进展的风险之中。鉴于这些局限性，迫切需要为HeFH开发更有效、更持久的治疗方法。
YOLT-101给药后的LDL-C水平（图片源自NatureMedicine）
基因编辑技术已从基础研究迅速发展到临床应用。Casgevy的获批标志着体外基因编辑治疗β-血红蛋白病领域的一个里程碑。在NTLA-2001试验中，脂质纳米颗粒（LNP）被用于将CRISPR–Cas9系统体内递送至肝细胞，展示了其治疗潜力。
相比之下，碱基编辑能够在不断裂双链DNA（DSB）的情况下实现精确的核苷酸转换，可能降低基因毒性并提高安全性。在先前的一项研究中，作者基于天然存在的腺嘌呤脱氨酶开发了一种高精度腺嘌呤碱基编辑器（hpABE5）。通过AlphaFold驱动的结构预测以及对759种候选酶的分析，作者选择了来自Hafnia paralvei的TadA（hpTadA），并通过迭代饱和诱变增强了其脱氨酶活性和精确性。
由此获得的hpABE5在多个靶点上展现出高编辑效率、精细的编辑窗口以及最小化的脱靶效应。在非人灵长类动物中使用hpABE5编辑PCSK9，导致循环PCSK9和LDL-C水平显著降低，效果持续长达15个月，且安全性良好。
基于这些发现，作者开发了YOLT-101，这是一种通过静脉输注给药的体内基因编辑疗法，利用向导RNA（gRNA）和hpABE5 mRNA编辑PCSK9以降低LDL-C。腺嘌呤碱基编辑器（ABE）蛋白翻译后与gRNA形成复合物，靶向PCSK9基因，在不产生DSB的情况下引入A-to-G替换。
这种精确编辑破坏了PCSK9 mRNA的剪接，引入了移码突变，从而有效沉默PCSK9表达，减少LDLR降解并降低LDL-C水平。该药物采用一种新型LNP将RNA递送至肝细胞。
作者并未仅依赖肝细胞表面的LDLR途径（该途径在携带LDLR突变的HeFH患者中存在部分缺陷），而是使用了一种优化的LNP，能够通过不依赖LDLR的途径递送编辑器，并通过N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）额外靶向去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）。本研究报道了一项正在进行的临床试验的中期结果，该试验旨在评估单次递增剂量YOLT-101用于HeFH患者PCSK9基因编辑的安全性、耐受性和有效性。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-026-04254-4