炎症性肠病（IBD），包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），是一类由遗传、环境、免疫及微生物因素共同驱动的慢性肠道炎症。尽管已有大量研究聚焦于肠道细菌在IBD中的作用，但作为肠道微生态重要组成部分的“黑暗物质”——共生真菌，其在肠道免疫稳态及病理过程中的功能机制仍不够明晰。尤其是如何分离培养肠道共生真菌，并解析其与细菌群落、宿主免疫系统之间的复杂交互，一直是该领域的难点。

2026年3月3日，中山大学附属第一医院精准医学研究院唐策研究员课题组联合消化内科陈旻湖、冯瑞团队及麻醉科黄婵燕团队在国际基础与临床医学著名期刊《Journal of Clinical Investigation》在线发表了题为Colonic Engyodontium fungus triggers neutrophil antimicrobial activity to suppress Lactobacillus johnsonii-derived glutamic acid-maintained Tregs的研究论文。

该研究利用团队自主构建的C型凝集素受体（CLR）融合蛋白纯化技术，首次从肠道中分离并鉴定了被CLR优先识别的关键共生真菌——侧齿霉菌（Engyodontium sp.），并揭示了其通过 Dectin-2–CARD9 信号轴驱动中性粒细胞产生钙卫蛋白（Calprotectin），选择性抑制益生约氏乳杆菌（Lactobacillus johnsonii）及其代谢产物L-谷氨酸的生成，进而削弱调节型T细胞（Treg）稳态，最终加剧结肠炎的免疫学机制。

研究总结示意图

研究团队首先通过构建 Dectin-2-Fc 融合蛋白，从IBD患者和小鼠粪便中捕获并成功分离培养出共生真菌侧齿霉菌Engyodontium。实验发现，在结肠炎模型中，Engyodontium的定植显著加剧了肠道病理损伤。机制研究显示，该真菌通过其细胞壁成分特异性激活中性粒细胞表面的 Dectin-2 受体，经 CARD9 途径诱导中性粒细胞大量分泌抗菌肽钙卫蛋白（S100A8/A9）。

令人关注的是，钙卫蛋白通过其抗菌活性选择性地抑制了肠道内关键益生菌——约氏乳杆菌（L.johnsoniiWXY株）的定植。该乳杆菌通过表达谷氨酰胺酶（glsA）产生大量的代谢产物L-谷氨酸（L-Glutamic acid）。研究发现，L-谷氨酸能够通过增强IL-2受体（CD25）信号，维持肠道Treg的扩增与功能。

因此，Engyodontium诱导的钙卫蛋白通过清除约氏乳杆菌，导致肠道内 L-谷氨酸水平降低，使 Treg 细胞介导的免疫抑制功能受损，从而放大肠道炎症。在CD以及UC患者临床样本中，研究者同样观察到了Engyodontium丰度的升高、约氏乳杆菌及谷氨酸减少的特征，并发现Engyodontium与钙卫蛋白具有很强的正相关而与约氏乳杆菌和谷氨酸则呈显著负相关关系，验证了该“跨界”调控轴在人类疾病中的保守性。

该研究在多个层面实现了创新突破：

技术创新：建立并优化了基于 CLR-Fc 融合蛋白捕获活体共生真菌的技术体系，为解析“肠道真菌组”功能提供了有力工具。

机制突破：报道了真菌通过宿主免疫细胞间接干扰细菌群落的“跨界”调控模式，明确了Engyodontium–Dectin-2–Calprotectin 这一致病轴。

代谢发现：阐明了约氏乳杆菌产生的 L-谷氨酸在维持 Treg 细胞稳态中的关键作用，为精准营养和微生态干预提供了新分子靶点。

此研究由中山大学附属第一医院博士后王信颖、博士后孙海阳、博士生谭颖为共同第一作者，中山大学附属第一医院唐策研究员担任Lead contact通讯作者。研究同时得到了中山大学附属第一医院消化内科陈旻湖教授、冯瑞副教授、麻醉科黄婵燕副教授、日本东京大学岩仓洋一郎名誉教授等国内外专家的支持。

原文链接：https://www.jci.org/articles/view/196788