肥胖症具有高度遗传异质性，但其致病性遗传变异仍未得到充分阐明。
2026年2月11日，上海交通大学王计秋，王卫庆，刘瑞欣和毕宇芳共同通讯在Science Translational Medicine在线发表题为The TUB variant impairs leptin sensitivity and AgRP neuronal response, leading to obesity的研究论文。
该研究通过对东亚人群中的2295例早发性肥胖病例和2292例瘦型对照进行深度测序，作者鉴定出五个基因（TUB、NR4A3、HIST1H4D、DXO和TELO2）在病例组中携带罕见预测功能缺失（LoF）变异的负担显著增加。其中，TUB p.R364G被鉴定为一种潜在的有害变异，它破坏了TUB蛋白的亚细胞定位。携带同源p.R363G变异的小鼠在高脂饮食条件下，表现出等位基因剂量依赖性的食欲亢进和肥胖表型。
该TUB p.R363G变异还削弱了小鼠对瘦素诱导摄食抑制的反应，导致瘦素抵抗。进一步研究发现，TUB通过与STAT3相互作用，正向调控瘦素信号通路，而p.R364G变异会损害这种相互作用。沉默TUB基因可减轻瘦素对表达刺鼠相关蛋白（AgRP）神经元活性的抑制作用。
与此一致，在小鼠AgRP+神经元中条件性敲除TUB基因，可导致食欲亢进性肥胖，并减弱瘦素诱导的食欲抑制效应。因此，本研究证实，TUB基因的罕见LoF变异可能通过损害AgRP+神经元的瘦素敏感性，导致人类早发性肥胖的发生。
肥胖正成为一种流行性健康威胁，其患病率不断上升，并从西方国家蔓延至亚洲和非洲地区。即使在相似的环境因素下，个体对肥胖的易感性仍存在差异，这表明遗传因素在肥胖临床异质性中起着重要作用。尽管近年来已报道了部分与肥胖相关的遗传信号，但仍有大量遗传力尚未得到解释。
迄今为止，仅在不同种族背景的家系或病例中验证了14个导致人类单基因肥胖的基因。因此，识别先前未知的致病基因对于理解肥胖的潜在分子机制至关重要，并可能推动新的治疗策略发展。
瘦素是一种由脂肪细胞根据能量供应变化而分泌的激素，其与瘦素受体（LEPR）结合后，主要在下丘脑弓状核（ARC）启动信号转导，从而抑制食欲。然而，由于瘦素抵抗的存在，外源性给予的瘦素在饮食诱导肥胖（DIO）小鼠[7]或肥胖患者中未能产生厌食效应；这种瘦素抵抗被认为与瘦素信号转导受损有关。
关于瘦素抵抗是否先于肥胖发生一直存在争议，而肥胖病例中普遍存在的瘦素抵抗在很大程度上限制了重组瘦素蛋白在肥胖治疗中的临床应用。
由于人类基因组研究已凸显瘦素-黑皮质素系统在能量稳态中的作用，识别导致瘦素抵抗的相关因子突变可能有助于突破这一瓶颈。SH2B衔接蛋白1（SH2B1）正向调节瘦素信号，人类SH2B1的功能缺失（LoF）突变与肥胖相关。
类固醇受体共激活因子-1（SRC-1）基因的缺失会损害瘦素介导的活性，而在肥胖遗传学研究（GOOS）中发现的人类SRC-1基因罕见LoF变异可导致小鼠出现食欲亢进性肥胖。这些发现强调了将遗传学研究与功能分析相结合，以识别改善瘦素敏感性的潜在靶点的优势。
GOCY研究中发现的肥胖候选基因（图片源自Science Translational Medicine）
极端表型有助于富集遗传因素。例如，对早发心肌梗死队列的遗传分析揭示了多个胆固醇调节相关突变。类似地，GOOS研究招募了患有严重早发性肥胖（发病年龄<10岁）的儿童，已成功发现了多个与肥胖相关的基因及有害变异，并深化了作者对人类肥胖遗传学的理解。
罕见变异大多起源较近，通常表现出地理和种族多样性。然而，针对肥胖罕见变异的遗传学研究主要基于印度-欧洲或高加索人群，并面临一个普遍困境：识别更为罕见的变异需要更大的队列规模。因此，具有极端表型的不同种族队列可能有助于发现更多肥胖相关基因。
在本研究中，作者对一个中国早发性严重肥胖个体及瘦型对照队列进行了全面的全外显子组关联分析，揭示了微管蛋白同源物（TUB）基因的LoF变异会损害瘦素敏感性并导致人类肥胖。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adw0458