尽管手术切除是治疗早期肝细胞癌（HCC）的有效手段，但术后复发仍是主要的临床障碍。深入探究复发机制并确定潜在的治疗靶点，对于改善HCC患者预后至关重要。
2026年1月22日,广西医科大学陈洁、电子科技大学许川及邬红共同通讯在Cancer Research在线发表题为Intratumoral Lactobacillus johnsonii Enhances Sensitivity to PD-1 Blockade by Inducing CD8+ T Cell Expansion in Hepatocellular Carcinoma的研究论文。
该研究发现乳杆菌属在无复发HCC患者中富集，可作为无病生存期的独立预后预测因子。瘤内约氏乳杆菌（L. johnsonii）水平较高与干扰素-γ（IFN-γ）+程序性死亡受体-1（PD-1）+CD8+T细胞丰度增加相关。
单细胞RNA测序、瘤内CD45+免疫细胞的转录组分析以及体外功能实验表明，约氏乳杆菌优先增强了这一细胞毒性耗竭T细胞亚群。烟酸（NA）是约氏乳杆菌来源的关键代谢物，它能扩增IFN-γ+PD-1+CD8+T细胞，并上调效应分子（颗粒酶B，GZMB）和耗竭标志物（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4，CTLA-4）的表达。
机制上，约氏乳杆菌与烟酸均能激活核因子-κB（NF-κB）通路，导致IFN-γ产量增加和转录因子NR4A2上调，进而维持CD8+T细胞上的PD-1表达。在免疫健全或人源化小鼠模型中，将约氏乳杆菌或烟酸与抗PD-1疗法联用，可协同抑制肿瘤复发和生长。
关键的是，约氏乳杆菌的抗肿瘤效应依赖于CD8+T细胞，因为清除该细胞群会使其活性消失。本研究揭示了约氏乳杆菌及其代谢物烟酸通过富集瘤内IFN-γ+PD-1+CD8+T细胞，从而重塑免疫微环境以增强免疫治疗效果并抑制HCC复发的机制。
肝细胞癌（HCC）因其高发病率和死亡率，构成了显著的全球健康负担。尽管手术切除和肝移植被认为是早期HCC最有效的治疗干预手段，但肿瘤复发率仍然高得令人难以接受。
术后2年内的早期复发占HCC病例的70%，与无复发（> 2年）病例相比，这种情况治疗方案有限且预后较差，构成了一个具有挑战性的临床难题。因此，深入探究早期复发的潜在机制并确定潜在的治疗靶点，对于HCC研究至关重要。
HCC肿瘤由一系列多样化的免疫细胞组成，这些细胞驻留于或浸润到肿瘤微环境（TME）中。最近利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）进行的研究揭示了与无复发和早期复发HCC相关的免疫生态系统存在显著差异，突出了与每种复发类型相关的独特转录谱。
值得注意的是，在无复发HCC患者中，肿瘤内CD8+T细胞的细胞毒性-耗竭表型在减轻术后复发方面起着关键作用。此外，细胞毒性-耗竭T细胞亚型已显示出抗肿瘤活性。
CD8+T细胞的浸润通常与HCC患者良好的预后相关。然而，在癌症背景下，这些肿瘤内CD8+T细胞常常表现出功能失调的表型。恢复耗竭的抗肿瘤T细胞的功能已被认为是提高免疫检查点阻断疗法疗效的关键因素。
尽管有这些见解，但调控细胞毒性-耗竭T细胞出现和维持的机制，特别是与HCC不同复发模式相关的机制，仍然知之甚少。进一步研究这些机制对于开发旨在恢复T细胞功能和改善患者预后的有效治疗策略至关重要。
乳酸杆菌的高丰度与 HCC 患者无复发相关（图片源自Cancer Research）
肿瘤内微生物群，以前作为肿瘤微环境（TME）的组成部分被低估，现在被认为是肿瘤发生、进展和复发的重要贡献者。最近的研究已成功鉴定出HCC内的微生物种群，这些微生物可以同时存在于癌细胞和免疫细胞中。肿瘤内微生物组与免疫系统之间的相互作用对癌症预后判断具有重要意义。
此外，微生物群产生多种多样的代谢物，其中一些已被证明能影响肿瘤发育并调节系统性免疫反应。例如，次级胆汁酸调节T细胞分化，表明益生菌补充剂可能通过一种潜在机制来增强免疫反应并抑制肿瘤生长。
值得注意的是，微生物群衍生的代谢物，如来自鸡乳杆菌（L.gallinarum） 的吲哚-3-羧酸（ICA），通过调节吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）/犬尿氨酸（Kyn）/芳香烃受体（AHR）代谢轴，显著减少调节性T细胞（Treg）的浸润，同时增强CD8+T细胞的效应功能。
这些令人信服的发现强调了探索微生物群及其代谢物在塑造抗肿瘤免疫反应中潜力的必要性。作者的目标是研究对肿瘤内微生物群或其代谢物进行靶向操作是否能产生创新的治疗策略，旨在改善HCC患者的生存结果。
在本研究中，作者检测了早期复发与无复发HCC患者的微生物群组成，发现乳杆菌属（Lactobacillus） 在无复发HCC患者中富集，可作为无病生存期的独立预后预测因子。此外，作者发现约氏乳杆菌（L. johnsonii） 在IFN-γ+PD-1+CD8+T细胞群体中更为普遍。
约氏乳杆菌及其衍生的代谢物烟酸（NA） 均能促进CD8+T细胞的细胞毒性-耗竭表型。这种表型有效抑制了肿瘤生长，并与抗PD-1治疗产生协同效应。作者的发现强调了利用约氏乳杆菌或烟酸来预防癌症和增强免疫治疗的转化潜力。
原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-0346