人呼吸道合胞病毒（RSV）和人偏肺病毒（hMPV）是导致婴幼儿、老年人和免疫功能受损个体发生严重呼吸道感染的主要原因。
2026年2月18日,中国科学院生物物理研究所王祥喜研究员团队联合重庆医科大学附属儿童医院刘恩梅教授团队以及北京大学曹云龙教授团队在Science Translational Medicine在线发表题为Antibody cocktails based on the occupationally acquired immunity of pediatricians neutralize and confer protection against RSV and hMPV的研究论文。
该研究从常规接触这些病毒的儿科医生体内分离出针对RSV融合（F）蛋白的特异性B细胞，并从中衍生出单克隆抗体（mAb），以表征其结合与中和特性。在分离的mAb中，作者发现靶向前融合F蛋白位点Ø的CNR2056和CNR2053能有效中和多种RSV A型和B型毒株；另一靶向位点III的mAb CNR2047则独特地表现出对RSV和hMPV变异株的交叉中和能力。
在体内实验中，预防性给予CNR2056和CNR2053能有效控制RSV A2和B9320毒株攻击的棉鼠肺内病毒载量和病理损伤。此外，以每公斤0.5毫克的预防剂量给予CNR2047，可在BALB/c小鼠肺内实现对hMPV的完全保护。
结构分析揭示了这三种mAb独特的结合模式，为合理的mAb鸡尾酒疗法设计提供了依据。对RSV F蛋白的深度突变扫描进一步表明，逃逸CNR2053和CNR2056所需的突变主要位于进化上受限的位点，提示免疫逃逸可能伴随适应性代价。将靶向位点Ø和位点III的mAb（例如CNR2056与CNR2047）合理组合成鸡尾酒疗法，可产生叠加效应，将保护范围扩展至hMPV，并最大程度降低逃逸变异株出现的风险。
因此，合理设计的CNR2056、CNR2053和CNR2047鸡尾酒疗法，有望成为一种针对多种肺病毒的多功能免疫预防制剂，具有保护当前及未来变异株的潜力。
人呼吸道合胞病毒（RSV）和人偏肺病毒（hMPV）同属肺炎病毒科，是全球主要的健康负担，可导致老年人、免疫功能受损个体以及年龄≤2岁的儿童（尤其是6月龄以下婴儿）发生急性下呼吸道感染。RSV是下呼吸道感染的首要病原体，占儿童住院病例的30%至50%；人偏肺病毒（hMPV）紧随其后，导致6%至15%的此类住院病例，是第二大流行病原体。
尽管美国食品药品监督管理局近期已批准采用稳定的融合前（pre-F）抗原为老年人接种RSV疫苗，但儿童疫苗的研发仍因疫苗增强性呼吸道疾病风险而面临挑战。此外，对于免疫功能受损个体，在免疫清除疗法前接种疫苗往往效果不佳，这表明亟需有效的疫苗接种替代方案。同时，目前尚缺乏针对hMPV感染获批的治疗或预防手段。这些均凸显了该领域尚未满足的关键需求。
使用中和性单克隆抗体（mAbs）为预防病毒感染提供了一种高效的替代方案。对于RSV和hMPV，诱导功能性中和抗体的主要靶点是位于病毒颗粒表面的融合（F）蛋白，该蛋白在介导病毒进入宿主细胞过程中起着关键作用。当F蛋白从其亚稳态的融合前形式转变为稳定的融合后（post-F）形式时，会发生显著构象变化，从而启动病毒膜融合。
大多数强效中和抗体特异性靶向仅存在于pre-F形式上的表位。因此，稳定的pre-F已被广泛用于当前疫苗和预防性抗体的研发。RSV F蛋白包含六个主要抗原位点（Ø至V），其中pre-F特异性位点Ø和V能诱导最强效的中和应答。
然而，这些位点承受的高免疫压力会驱动病毒逃逸；靶向位点V的抗体suptavumab因耐药变异而在III期临床试验中失败，而靶向位点Ø的抗体nirsevimab对携带位点Ø突变的临床分离株效力降低。相比之下，一些靶向位点III/IV的抗体，如RSV-199、M2D2和101F，已证明对RSV不同亚群及hMPV具有更广泛的中和作用，但其中和活性可能存在显著差异。最后，靶向位点I/II的抗体效力有限，首个获批的RSV治疗性抗体帕利珠单抗即为例证。
预防性使用 CNR2053 和 CNR2056 可使棉鼠免受呼吸道合胞病毒 A2 和 B9320 感染（图片源自Science Translational Medicine）
尽管RSV和hMPV的进化速率低于流感病毒或冠状病毒（维持单一血清型，其A/B亚群间F蛋白序列差异约5%），但监测数据显示，新出现的基因型会周期性成为优势流行株。
尤其值得关注的是，RSV疫苗的广泛部署可能因免疫压力增加而加速逃逸变异株的出现，这与在严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）进化过程中的观察结果类似。虽然将抗体应答聚焦于保守表位可降低逃逸风险，但该策略常以中和效力下降为代价。
为应对这些挑战，作者开发了一种综合策略：首先从反复职业暴露于这些肺炎病毒的儿科医生体内分离单克隆抗体。作者对其结合模式进行了详细的结构表征，并对潜在逃逸变异进行了全面的深度突变谱分析，同时辅以对真实世界突变频率的病毒监测。基于这些认识，作者合理设计了抗体组合，策略性地结合了株系特异性与交叉反应性单克隆抗体，并在体内测试了其对RSV和hMPV的预防效果。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adz4170