睾丸功能依赖于高度特殊的间质微环境，在此环境中生殖细胞和体细胞协调以维持精子生成和内分泌活动。在该微环境中，睾丸内皮细胞（TECs）长期被视为被动的血管支架，其潜在调控作用因此未得到充分研究。然而，内皮细胞日益被认为是异质性且具有器官特异性的组织稳态调控因子。

进一步来说，TECs还可能在睾丸内发挥独特的副分泌功能。事实上，最新研究显示TECs分泌胶质细胞系衍生的神经营养因子以支持精胚干细胞维持，强调了它们对睾丸稳态的积极贡献。然而，TECs在成人睾丸中的更广泛调控功能仍不充分。

糖尿病（DM）是最常见的代谢疾病之一，其特征包括系统性血管损伤和内皮功能障碍。临床和实验研究一致报告微血管破坏。这些观察凸显了睾丸血管对代谢应激的脆弱性增加，使糖尿病成为研究TEC功能障碍如何影响男性生殖功能的理想模型。

与许多伴有生精小管结构广泛破坏的严重生精障碍不同，糖尿病会损害精子形态，同时在很大程度上保留精子发生的组织结构。关键的是，来自人类组织的证据表明，支持细胞（SCs）中Apelin/APJ信号通路失调是血-睾屏障（BTB）的关键破坏因素，这一机制是导致精子质量下降的基础。然而，由于Smart-seq2数据集的选择性设计，现有研究结果主要局限于SCs，其他体细胞群的特征尚未得到充分表征。

临床上，糖尿病最稳定的生殖后果是性腺功能减退。除生育能力下降外，睾酮缺乏还会影响代谢、骨骼健康、认知功能和心血管功能。在动物模型中，糖尿病会抑制睾丸间质细胞（LCs）中类固醇生成基因的表达，并诱导其应激反应，导致细胞死亡和类固醇生成能力丧失。

然而，这些研究结果主要捕捉的是下游事件，且由于物种差异，其与人类的直接相关性尚不确定。目前的治疗策略仍局限于睾酮替代疗法（TRT），该疗法可提供暂时缓解，但无法解决潜在机制。

糖尿病还会损害睾丸管周细胞（TPCs），降低其收缩功能和支持能力。这些研究结果表明，糖尿病相关的睾丸功能障碍反映了间质微环境的广泛失衡，而非局限于单一细胞类型。然而，LCs和TPCs的功能障碍是独立发生的，还是由共同的上游调控因子驱动，目前仍不明确。

TEC来源的PDGF信号通路阻断会破坏间质稳态，外源性补充PDGF-BB可部分恢复该表型（摘自Advanced Science）

鉴于其血管位置和信号电位，TECs是调节系统代谢应激对睾丸间质影响的有力候选。本研究中利用整合单细胞转录组学分析了健康和糖尿病人类睾丸中的TECs。研究发现糖尿病通过损害TEC衍生的血小板衍生生长因子（PDGF）信号传导，破坏睾丸间质稳态，表现为TECs中PDGFB表达减少以及LCs和TPC中PDGFRB下调。

这种破坏使JUND-MCL1存活程序沉默，驱动长相管细胞凋亡、细胞外基质积累和睾酮不足。重要的是，体外补充PDGF-BB重新激活了该通路，恢复了LCs的功能，并缓解了间质性纤维化。

综合而言，这些发现将TEC功能障碍确认为糖尿病睾丸病理的核心驱动因素，并提出将PDGF-BB恢复作为一种机制基础的治疗策略，以维护间质和内分泌功能。