骨骼是乳腺癌转移细胞最常见的靶部位。骨微环境在决定播散至骨髓的肿瘤细胞命运中发挥关键作用。适宜的微环境会促进肿瘤细胞在骨组织内存活和增殖，进而推动早期骨转移的发生；而不适宜的骨微环境则会诱导肿瘤细胞进入静息状态，直至微环境发生改变、利于休眠肿瘤细胞复苏，最终形成晚期骨转移灶。静息肿瘤细胞的存在形式主要有两种，一种是停滞在G0/G1 期、呈长期休眠状态的单个播散性肿瘤细胞（DTCs），另一种是增殖与凋亡处于动态平衡、体积无净增长的微转移灶小细胞簇。

从单个DTCs 发展为骨微转移灶，是肿瘤细胞在骨组织定植并最终引发溶骨损伤前的关键早期阶段。静息期为干预并清除DTCs 和微转移灶提供了尚未被充分利用的治疗窗口期，因为传统化疗和放疗对这类慢周期细胞群的疗效十分有限。因此，探究调控肿瘤细胞在骨髓中定植、维持休眠及复苏的分子机制，有望发掘潜在的治疗靶点。

Runt 相关转录因子 2（RUNX2）是成骨谱系的关键转录因子，在亲骨性乳腺癌细胞中高表达，且具有极强的促骨转移潜能。在前期研究中发现，高表达RUNX2 的乳腺癌细胞可作为亲骨性种子细胞，被成骨细胞招募，并能在活化的成骨细胞微环境转移前微环境（PMN）中实现骨组织定植。

但这类高表达RUNX2 的肿瘤细胞在正常小鼠的骨组织中，并不具备存活和定植的优势。基于此，研究推测成骨细胞微环境的分化状态可能是决定肿瘤细胞在骨髓中命运的关键因素。

在成年女性体内，成骨细胞微环境的分化状态和骨密度受激素、细胞因子以及维生素D 和钙离子（Ca²⁺）摄入的系统性调控。雌激素是骨量的主要保护因子之一，可通过促进成骨细胞的骨形成、抑制破骨细胞介导的骨吸收维持骨密度。甲状旁腺激素（PTH）对维持钙稳态和骨稳态至关重要：该激素虽可同时调控骨形成与骨吸收，但低剂量短时间暴露能促进成骨细胞分化、增加骨形成。

钙是骨代谢的基础物质，主要为骨矿化提供必需的矿物质；饮食中钙缺乏会损害骨矿化过程，导致未矿化骨基质（类骨质）大量蓄积。此外，长期摄入地塞米松（DEX）等大剂量糖皮质激素，会抑制定向成骨细胞的成熟和功能。

骨母细胞微环境如何决定骨髓中乳腺癌细胞命运的示意图（摘自Advanced Science）

本研究通过联合使用不同剂量的 PTH、雌激素，配合低钙饮食和地塞米松处理，精准构建了多种成骨细胞微环境；并以过表达 RUNX2 的乳腺癌细胞作为亲骨性种子细胞，探究成骨细胞微环境的分化状态对播散至骨髓的肿瘤细胞命运的影响。

本研究围绕播散性肿瘤细胞在骨组织中是发生定植、以 DTCs 或微转移灶形式进入静息状态，还是从休眠中复苏这一核心问题，对其呈现的不同发展结局做出了全面阐释；同时阐明了成骨细胞和骨基质在乳腺癌骨定植过程中发挥的独特作用。此外，本研究还通过动物实验，评估了破坏肿瘤细胞与骨基质间相互作用的治疗潜力，该策略可有效抑制静息肿瘤细胞的复苏及其在骨组织的定植。