急性肾损伤（Acute kidney injury）常见且进展迅速，其中缺血再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury）是移植与围手术期AKI的重要诱因【1，2】。
目前，临床上面临双重挑战，一是缺乏早期敏感的生物标志物以识别高危患者，二是缺乏能够在损伤发生前进行有效预防的干预手段【3】。肾脏近端小管上皮细胞能量需求高，正常主要依赖脂肪酸氧化；AKI时转向糖酵解并伴代谢失衡，促凋亡与脂毒性【4】。限制饮食/热量在动物中可改善炎症与代谢并减轻AKI，但临床效果不一，关键障碍在于缺乏对其生理代谢调控机制的统一认识【5】。
2025年12月31日，浙江大学生命科学研究院叶存奇课题组，联合浙江大学医学院附属第一医院肾脏病中心姜虹课题组在Communications Biology发表题为Dietary methionine deprivation enhances renal resilience against ischemia-reperfusion injury in mice through modulation of glucose oxidation的研究论文，系统阐明甲硫氨酸限制性饮食（Methionine deprivation）调整肾脏代谢，改善肾脏在AKI条件下的代谢适应能力，并提出具有转化潜力的短期营养“预适应”策略。
主要发现一：多组学锁定SAM为AKI早期代谢标志物，但并非致病“元凶”
研究团队在小鼠IRI模型中整合肾脏转录组、蛋白质组与代谢组数据，发现AKI存在显著代谢网络重塑，其中S-腺苷甲硫氨酸（SAM）在多组学整合网络中处于“中心节点”，SAM及其前体甲硫氨酸在IRI后肾组织中明显升高（图1）。
图1多组学整合分析提示SAM为AKI代谢网络关键节点
在另一肾毒性药物诱导的AKI模型中得到一致结果，提示血清SAM可能反映“受损肾脏对SAM处置能力下降”的代谢特征。在临床样本验证中，研究者分析了不同AKI患者队列（例如脓毒症队列、心脏术后队列），均发现合并AKI的患者血清SAM水平显著升高，支持其在人体中的一致性。
值得强调的是，研究通过遗传与药理学证据进一步证明：SAM升高更像“代谢紊乱的生物标志物”，而不是直接加重肾损伤的致病因子——外源性显著升高血清SAM并未加重IRI后的肾功能损害。更重要的是，血清SAM在再灌注后30分钟内即可快速升高，其变化速度领先于部分传统指标，并与尿素氮/肌酐高度相关，提示其具有“更早期预警”的潜力（图2）。
图2肾脏是一个消耗SAM的器官
主要发现二：短期甲硫氨酸剥夺饮食显著减轻IRI所致AKI
基于“甲硫氨酸是SAM前体”的代谢关系，研究者假设：通过短期饮食限制甲硫氨酸供给，降低SAM可用性，从而预先重塑肾脏代谢状态，提高对IRI的适应能力。
在动物实验中，连续7天“甲硫氨酸剥夺（MF，0%甲硫氨酸）”可显著降低血清甲硫氨酸，并带来显著肾保护效应：IRI后BUN几乎恢复正常、血肌酐降低约70%；同时肾组织SAM水平下降约40%。组织学与分子层面同样支持该保护作用：MF组肾小管坏死显著减轻，LCN2/KIM-1等损伤标志物明显下降。
此外，研究也对潜在副作用进行了评估：在该短期干预窗口内，MF并未导致摄入量显著下降，且对肝功能指标未见明显不利影响（ALT略有改善、AST无显著变化），提示短期方案可能具有一定可行性。相对地，强度较低的“部分甲硫氨酸限制（MR，0.17%）”在7天内并未产生同等保护，提示“干预强度/持续时间”可能是决定疗效的关键参数（图3）。
图3MF饮食减轻IRI诱导的肾损伤
主要发现三：MF可增强肾脏脂肪酸氧化（FAO），但肾保护并不依赖FAO
研究发现，MF可减少IRI后的肾脏脂滴/甘油三酯积累，[U-13C16]棕榈酸体内同位素示踪提示肾脏FAO相关通量增强。然而，当研究者使用CPT1抑制剂依托莫司（etomoxir）有效阻断FAO后，MF带来的肾功能保护并未被削弱，说明“FAO增强是伴随现象，但并非必需条件”（图4）。
图4MF饮食改善肾脏脂质积累并增强FAO，但FAO阻断不影响MF的肾保护效应
主要发现四：MF通过PDH介导的葡萄糖氧化实现能量高效供给，DCA可模拟该保护
鉴于IRI另一个显著的代谢变化在于葡萄糖代谢方面，研究将焦点进一步聚焦在葡萄糖代谢。通过[U-13C6]葡萄糖体内示踪，研究者发现：在IRI条件下，普通饮食组肾脏m+2乙酰辅酶A显著下降（约67%），提示葡萄糖氧化受抑；而MF组这一下降被有效“抵消”，并伴随TCA循环相关标记代谢物维持或升高，提示MF能够在损伤压力下保持乙酰辅酶A供给与TCA循环通量，更好满足修复所需能量（图5）。
图5体内同位素示踪揭示MF维持乙酰辅酶A生成与TCA循环通量
丙酮酸脱氢酶（PDH）是将丙酮酸导入线粒体氧化、生成乙酰辅酶A的关键“闸门”。研究者使用PDK抑制剂二氯乙酸（DCA）化学激活PDH，发现DCA在不影响摄入与体重的情况下，可产生与MF相当的肾保护作用，从而证明“增强丙酮酸氧化/葡萄糖氧化”本身已足以带来保护（图6）。
综上，研究提出：MF诱导的代谢适应中，决定性因素并非单纯依赖FAO，而是通过PDH激活提升葡萄糖氧化效率，增强肾脏在IRI压力下的能量供给与代谢韧性。
图6丙酮酸氧化的激活足以保护肾脏IRI
结论与展望
本研究通过整合肾脏转录组、蛋白质组、代谢组的多组学网络分析，锁定关键代谢节点，发现SAM是AKI极早期的关键代谢信号。该发现随后在多种AKI 小鼠模型及临床患者队列中得到验证，提示血清SAM 水平升高可作为 AKI 早期识别的潜在标志物。
在机制层面，研究结合体内稳定同位素代谢通量示踪、药理学干预以及短期甲硫氨酸剥夺饮食，首次在代谢物水平证明 AKI 伴随剧烈的能量代谢重塑。研究发现，短期甲硫氨酸剥夺通过增强肾脏葡萄糖和脂肪酸氧化，尤其是通过激活PDH驱动的葡萄糖氧化，维持TCA循环通量，显著提升肾脏抵御 IRI 诱导的代谢应激与功能损伤的能力。
总而言之，本研究不仅描绘了 AKI 发生时的关键代谢事件，更为围手术期或移植相关AKI的防治提供了简便且高效的饮食干预策略。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s42003-025-09447-0
参考文献：
[1]Murugan, R. & Kellum, J. A. Acute kidney injury: what’s theprognosis?.Nat. Rev. Nephrol. 7, 209–217 (2011).
[2]Zuk, A. & Bonventre, J. V. in Annual Review of Medicine, 67 293–307 (2016).
[3]Kellum, J. A. et al. Acute kidney injury. Nat. Rev. Dis. Prim. 7, 52 (2021).
[4]Van derRijt, S., Leemans, J. C.,Florquin, S., Houtkooper, R. H. & Tammaro, A.Immunometabolicrewiring of tubular epithelial cells in kidney disease. Nat. Rev. Nephrol. 18, 588–603 (2022).
[5] Wang, S.-Y., Cai, G.-Y. & Chen, X.-M. Energy restriction in renal protection. Br. J.Nutr. 120, 1149–1158 (2018).